Analeptique

Dépendance psychique

Même en connaissant la fréquence et la symptomatologie de la dépendance physique des drogues et en étant capable de les substituer mutuellement, on ne peut pas déterminer quel effet de la drogue motive l’homme à la prendre de manière compulsive et continue. Dans les expériences sur les animaux, la dépendance psychique ne peut être imitée que dans des essais analogues. Partant de l’hypothèse que le désir de prendre un médicament de façon non médicale est initié et maintenu par des facteurs psychiques induits par la pharmacodynamique, qui peuvent également être reproduits dans les expériences sur les animaux, on a testé si et dans quelles conditions les animaux s’auto-administrent des médicaments, poursuivent et même augmentent cette auto-application.

Pratiquement toutes les substances qui amènent les animaux à perpétuer ou à augmenter l’auto-injection sont capables d’évoquer une dépendance psychique chez l’homme. Ainsi, par l’application d’un tel test, l’existence d’une responsabilité d’abus peut être prédite, en principe. Toutefois, ces procédures ne produisent qu’une gamme très limitée de données quantitatives sur le potentiel de dépendance psychique, même si le potentiel d’abus des médicaments sédatifs et des tranquillisants mineurs est nettement moins important que celui des opioïdes et des stimulants.

D’autres considérations partent de la thèse selon laquelle toutes les substances faisant l’objet d’un abus, même celles qui n’entraînent qu’une dépendance psychique, ont des actions pharmacodynamiques clairement définies produisant une dépendance. Nous pensons que le « liking », le « craving » ou le « seeking » est l’expression psychique d’une perturbation des fonctions cérébrales induite pharmacologiquement, qui ne peut pas encore être localisée avec certitude.

Bien que la qualité des sentiments subjectifs provoqués par des drogues sédatives, ou par des drogues, agissant comme des dépresseurs à certaines doses (pentobarbital, chlorpromazine et alcool -PCAG) diffère de celle de la morphine et de l’amphétamine (MBG) (Haertzen, 1966), il convient d’examiner, si après tout, elles ont certains effets pharmacologiques communs, qui pourraient expliquer leur capacité à provoquer une dépendance.

Les sentiments à coloration positive après la prise d’une drogue ne sont évidemment pas essentiels à leur utilisation continue. Au contraire, la dépendance psychique peut se développer sur des substances qui produisent des réactions qui sont d’abord considérées comme désagréables par les consommateurs non dépendants. Dans ce contexte, les recherches de Martin (1977) sont très intéressantes. Il a découvert que les personnes sans expérience de la drogue perçoivent généralement les effets de l’amphétamine et du pentobarbital comme agréables, mais pas ceux de la morphine et de l’héroïne, alors que les anciens consommateurs ne perçoivent pas seulement l’amphétamine et le pentobarbital comme agréables, mais aussi la morphine et l’héroïne. Des résultats similaires ont été publiés par Lasagna et ses collaborateurs dès 1955.

De plus, lors de tests d’auto-application dans certaines conditions, les singes continuent ou même augmentent les stimuli aversifs tels que les électrochocs (Kelleher et Morse, 1968). Aussi, le postulat selon lequel seule la peur des syndromes d’abstinence pousse les consommateurs à poursuivre la consommation de drogues, semble douteux, d’autant plus qu’au moins la « recherche » apparaît plusieurs heures avant le début des symptômes d’abstinence.

Chez les animaux, il est facile de démontrer que le mode d’action des drogues génératrices de dépendance change après un traitement chronique. Chez les souris comme chez les rats, la tolérance aux différents effets dépressifs de la morphine ne s’est développée ni au même rythme ni dans la même mesure. De plus, un déplacement beaucoup plus faible de la courbe dose-réponse vers la droite a été observé dans le cas de plusieurs symptômes de stimulation tels que déterminés dans la procédure en champ libre (Fernandes et autres, 1977a ; 1977 b). Des observations similaires ont été rapportées par nous en utilisant un autre arrangement expérimental. Lorsque la morphine est administrée de façon chronique à des rats, le développement de la tolérance à la catalepsie s’accompagne d’une augmentation des stéréotypies et, chez les animaux atteints de lésions cérébrales, de l’apparition d’une rotation intensive. De même, la tolérance à deux effets du diazépam et du phénobarbital (anticonvulsivant et incoordination dans le test du rotarod) se développe à des degrés différents (Fuxe et autres, 1975).

Déjà en 1950, Isbell et ses collaborateurs rapportaient que des sujets qui recevaient chroniquement des doses croissantes de barbituriques, devenaient après une période initiale d’exaltation, échevelés, confus, irritables, querelleurs et belliqueux. Toutes ces constatations rappellent le fait qu’après un usage chronique, dans de nombreux cas, les drogues sédatives ne sont plus sédatives mais stimulantes.

En résumé, sous l’usage chronique de drogues addictives, un mécanisme doit être mis en marche qui modifie non seulement les réactions végétatives ou l’activité motrice mais aussi les sentiments. Ces modifications peuvent être responsables du maintien de la consommation, alors que dans le cas individuel, il n’est pas décisif, que les effets soient vécus comme positifs ou non (revue Mello, 1976).

Jusqu’à présent, aucune revue n’a été publiée dans laquelle les variations du schéma des qualités particulières des drogues après un traitement chronique sont comparées au potentiel de dépendance des substances respectives.

Donc, dans un certain sens, les barbituriques, le méthaqualon, le méprobamate et les benzodiazépines prononcent une dissociation des différentes fonctions cérébrales. Les utilisateurs de méthaqualon en particulier caractérisent la combinaison de la relaxation et des sentiments extatiques comme étant séduisante et agréable. Afin de profiter pleinement de cet effet, ils essaient de toutes leurs forces de lutter contre le sommeil (Stille, 1976). Il est remarquable dans ce contexte qu’une augmentation similaire des fréquences β se retrouve également dans les substances anticholinergiques à action centrale (Fink, 1964 ; Klett et Johnson, 1957 ; Saletu, 1976) et les antihistaminiques (Goldstein et autres, 1968 ; Saletu, 1976). Après l’administration d’anticholinergiques, la vigilance accrue conduit dans des cas extrêmes à une agitation accompagnée d’altérations de la conscience et d’états délirants (Vojtechovsky et autres, 1966). Il est remarquable que le Mandrax, une combinaison de méthaqualon et de diphénhydramine, soit plus fréquemment utilisé que le méthaqualon seul. Ainsi, une question intéressante est de savoir dans quelle mesure les anticholinergiques centraux intensifient les effets stimulants du méthaqualon et d’autres médicaments sédatifs sur la fréquence β de l’EEG. Les antipsychotiques, en particulier les neuroleptiques, possèdent également, notamment chez les patients non psychotiques, des propriétés dépressives et anticholinergiques. Mais, l’inhibition de l’excitabilité électrique des systèmes limbiques et l’augmentation des fréquences β dans l’EEG font défaut (Saletu, 1976 ; Schallek et Kuehn, 1965). On observe plutôt une diminution de la vigilance. Au contraire, une augmentation de l’excitabilité du système striatal accompagnée d’akinésie, de catalepsie et de rigidité est prédominante (Stille, 1971). La dépression générale avec un tel mode d’immobilisation motrice ne mène évidemment pas à une relaxation perçue positivement et est même vécue comme dysphorique.

Puisque l’augmentation de l’excitabilité du système striatal après les neuroleptiques est basée sur le blocage des afférences inhibitrices dopaminergiques, il faut considérer si cet effet est lié à l’abus manquant de ces substances. Il convient également de noter que les substances dopaminergiques comme l’amphétamine ou la cocaïne ont un potentiel élevé de dépendance psychique. La morphine a également des effets dopaminergiques, même s’ils sont cachés, surtout en cas d’application répétée (Kuschinsky, 1977), une constatation qui peut être déduite des stéréotypies et de l’encerclement de rats ayant subi une lésion unilatérale (Stille, 1978, non publié). Carlsson et ses collaborateurs (1972) ainsi que Bustos et Roth (1976) ont décrit une augmentation du flux d’impulsions dans le système nigrostriatal avec un renouvellement accru de la dopamine avec l’éthanol. Seules les benzodiazépines sont incompatibles avec ce système. Elles diminuent lors d’un essai aigu le renouvellement de la dopamine dans le corps strié (Taylor et Laverty, 1969). Probablement en traitement chronique, l’effet sur le système dopaminergique nigrostriatal s’inverse.

Dans ce contexte, il est intéressant de constater que le pimozide, bloquant fortement les récepteurs dopaminergiques, provoque une augmentation liée à la dose (0,0625 à 0,5 mg/kg) de la fréquence du taux d’auto-administration de cocaïne ; à des doses plus élevées, l’auto-administration ne se produit pas. Ces effets du pimozide semblent parallèles à ceux de la réduction de la récompense et de la détermination de la récompense en général, et suggèrent donc un rôle important des mécanismes cérébraux dopaminergiques dans la médiation du renforcement de la cocaïne (DeWit et Wise, 1977).

Cependant, avec une intervention dans les systèmes dopaminergiques seuls, aucun concept convaincant de l’ensemble du mécanisme de développement de la dépendance psychique ne peut être déduit. Mais la découverte d’un système de récompense dopaminergique dans le faisceau médian du cerveau antérieur a apporté un argument supplémentaire en faveur d’une hypothèse dopaminergique de la dépendance (Stille, 1977 ; Ungerstedt, 1971).

Bien que peu remarquée, l’observation clinique semble importante, à savoir que le potentiel de dépendance psychique aux drogues addictives des patients atteints de maladies psychiques endogènes est significativement faible par rapport à celui des personnes en bonne santé ou, par exemple, des patients atteints de cancer.

Au cours de la période prénévrotique, pendant laquelle on traitait les patients psychotiques avec des doses relativement élevées d’un extrait d’alcaloïdes d’opium ou de morphine, on n’a connu qu’un seul cas de dépendance (Burchard. 1967 ; Schmitz, 1926).

Gelma (1952) pensait pouvoir interrompre l’autisme des schizophrènes lourds de longue durée en induisant chez eux une soif de morphine. Il supposait qu’ils devaient, comme les toxicomanes « normaux », être contraints par leur dépendance à fournir de la morphine quoi qu’il arrive. Mais, déçu, Gelma a dû constater que cette présomption ne pouvait être étayée. De plus, il a constaté que ses patients ne présentaient en général que des symptômes mineurs d’abstinence après le sevrage des doses relativement élevées de morphine.

Cette année, ces observations ont été confirmées par Schrappe. Certains de ses patients ont atteint des doses de 300 mg de morphine par jour, une dose qui, chez les non-schizophrènes, provoquerait de graves symptômes d’abstinence après un sevrage immédiat. Il reste à considérer qu’une des caractéristiques des états finaux schizophréniques est une rigidité végétative et une torpeur ; ainsi, les contre-régulations telles que décrites dans la théorie de Himmelsbach (1942 ; 1943) ne sont guère possibles. Cependant, Schrappe (1978) a également traité des dépressions cycliques (autrefois la principale indication des opiacés) avec de la méthadone. Chez ces patients, les réactions végétatives ne sont généralement pas modifiées, et les symptômes d’abstinence attendus apparaissent. D’autre part, ils n’ont jamais montré de comportement addictif comme la recherche et le besoin, c’est-à-dire qu’une dissociation de la dépendance psychique et physique se produit. Il semble donc que les maladies psychiques, et en particulier le parkinsonisme, soient liées à une résistance contre le développement de la dépendance psychique aux drogues addictives.

Une autre indication sur la connexion entre les systèmes dopaminergiques et la dépendance peut être obtenue à partir des observations dans le traitement des alcooliques et des toxicomanes dépendant d’autres drogues avec l’apomorphine (Amitai et autres, 1972 ; Beil et autres, 1977 ; Feldmann, 1952 a ; 1952 b ; Hedri, 1972 ; Schlatter et autres, 1972). Comme Beil (1977) l’a rapporté, les effets positifs du traitement à l’apomorphine sont impressionnants : les symptômes de sevrage qui apparaissent au début sont tolérés par le patient ; le besoin de drogue (barbiturique, diazépam, tilidine) ou d’alcool disparaît après 4 jours, les angoisses sont réduites et une tranquillité générale s’installe. La personnalité du patient tend à se reconstruire et tous les patients signalent une aversion pour l’alcool ou les autres drogues, respectivement. Dans la plupart des cas, le sommeil normal revient sans sédatifs au cours des deux premières semaines. Les doses d’apomorphine utilisées sont inférieures au seuil de la nausée. L’apomorphine stimule les récepteurs de la dopamine. Il semble au moins possible que chez les patients dépendants psychiques, l’apomorphine puisse remplacer certains effets dopaminergiques de l’amphétamine, de l’alcool ou de la tilidine. Probablement, avec une telle « saturation » du système de récompense dopaminergique, l’envie de consommer les drogues addictives est atténuée.

Notre perspicacité de la littérature pharmacologique sur le mécanisme du développement de la dépendance psychique aux drogues sédatives nous a conduit au système dopaminergique. Les preuves de sa participation restent à trouver. Il semble plutôt peu probable que les causes somatiques de la dépendance reposent sur l’influence d’un seul système de transmetteurs. La médiation et le traitement des impulsions et, par conséquent, des informations dans le cerveau, impliquent divers transmetteurs qui sont en relation complexe les uns avec les autres. Ainsi, notre hypothèse doit être comprise comme une incitation à confirmer, à modifier ou même à contredire de telles idées.