Andexanet Alfa pour l’inversion de l’activité des inhibiteurs du facteur Xa

Caractéristiques des participants

De mars 2014 à mai 2015, un total de 101 participants (48 dans l’étude sur l’apixaban et 53 dans l’étude sur le rivaroxaban) ont été assignés au hasard pour recevoir andexanet, et 44 participants (17 dans l’étude sur l’apixaban et 27 dans l’étude sur le rivaroxaban) ont été assignés au hasard pour recevoir un placebo. L’âge moyen des participants était de 57,9 ans, et 39 % étaient des femmes. Les groupes de traitement étaient équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques de base (tableau S1 dans l’annexe supplémentaire).

Effet d’Andexanet sur l’inversion de l’anticoagulation

Figure 1.Figure 1. Évolution temporelle de l’activité anti-facteur Xa avant et après l’administration d’Andexanet.

L’activité anti-facteur Xa chez les personnes ayant reçu un traitement anticoagulant par apixaban ou rivaroxaban a été mesurée avant et après l’administration d’andexanet ou d’un placebo au jour 4 de l’étude. Les lignes pointillées indiquent la fin de l’administration du bolus ou de la perfusion. Le panneau A présente les données des participants à l’étude sur l’apixaban (ANNEXA-A) qui ont reçu andexanet, sous forme de bolus intraveineux de 400 mg, ou un placebo ; le panneau B présente les participants à l’étude sur le rivaroxaban (ANNEXA-R) qui ont reçu andexanet, sous forme de bolus intraveineux de 800 mg, ou un placebo ; Les participants du panel C de l’étude sur l’apixaban qui ont reçu andexanet, sous forme de bolus intraveineux de 400 mg plus une perfusion de 4 mg par minute pendant 120 minutes, ou un placebo ; et les participants du panel D de l’étude sur le rivaroxaban qui ont reçu andexanet, sous forme de bolus intraveineux de 800 mg plus une perfusion de 8 mg par minute pendant 120 minutes, ou un placebo. Différentes échelles le long de l’axe des x dans chaque graphique sont utilisées pour permettre la visualisation de la dynamique immédiate à court terme ainsi que de la dynamique à plus long terme de l’activité anti-facteur Xa après le traitement par andexanet. Les points sur le graphique représentent le niveau moyen d’activité anti-facteur Xa, et les barres I indiquent l’erreur standard. Il y avait une différence significative (P<0,05) dans le pourcentage de changement de l’activité anti-facteur Xa (par rapport au niveau d’activité pré-bolus) entre andexanet et placebo jusqu’à 2 heures après l’administration du bolus ou de la perfusion.

L’activité anti-facteur Xa a été rapidement réduite (dans les 2 à 5 minutes) dans une plus large mesure après l’administration d’un bolus d’andexanet qu’après l’administration d’un placebo, à la fois dans l’étude sur l’apixaban (réduction moyenne, 94±2% vs 21±9% ; P<0,001) et dans l’étude sur le rivaroxaban (92±11% vs 18±15%, P<0,001) (figures 1A et 1B, et tableau S2 dans l’annexe supplémentaire). Après l’administration du bolus d’andexanet, l’inversion de l’activité anti-facteur Xa a persisté pendant 2 heures, ce qui correspond à la demi-vie pharmacodynamique du médicament (environ 1 heure). L’activité anti-facteur Xa est revenue progressivement aux niveaux observés chez les participants recevant le placebo. Lorsque l’andexanet a été administré en bolus plus une perfusion de 2 heures, il a également réduit l’activité anti-facteur Xa dans une plus large mesure que le placebo, à la fois dans l’étude sur l’apixaban (92±3% vs. 33±6%, P<0,001) et dans l’étude sur le rivaroxaban (97±2% vs. 45±12%, P<0,001) (Figure 1C et 1D). Chez les participants ayant reçu le placebo, l’activité anti-facteur Xa a diminué au fil du temps au rythme attendu pour la clairance de l’anticoagulant. L’inversion de l’activité anti-facteur Xa avec andexanet a persisté pendant 1 à 2 heures après la fin de la perfusion, selon l’anticoagulant reçu, suivie d’un retour aux niveaux du placebo. Tous les participants qui ont été traités avec andexanet ont eu une inversion d’au moins 80% de l’activité anti-facteur Xa, à l’exception d’un participant qui n’a pas reçu la dose complète d’andexanet en raison d’un dysfonctionnement de l’administration intraveineuse ; aucun des participants qui ont reçu le placebo n’a eu une inversion de 80% ou plus de l’activité anti-facteur Xa (P<0,001).

Figure 2.Figure 2. Évolution temporelle de la génération de thrombine avant et après l’administration d’Andexanet.

La génération de thrombine a été évaluée avant et après l’administration d’andexanet ou de placebo par la mesure du potentiel de thrombine endogène. Le panneau A présente les données des participants à l’étude apixaban (ANNEXA-A) qui ont reçu andexanet, sous forme de bolus intraveineux de 400 mg, ou un placebo ; le panneau B les participants à l’étude rivaroxaban (ANNEXA-R) qui ont reçu andexanet, sous forme de bolus intraveineux de 800 mg, ou un placebo ; Les participants du panel C de l’étude sur l’apixaban qui ont reçu andexanet, sous forme de bolus intraveineux de 400 mg plus une perfusion de 4 mg par minute pendant 120 minutes, ou un placebo ; et les participants du panel D de l’étude sur le rivaroxaban qui ont reçu andexanet, sous forme de bolus intraveineux de 800 mg plus une perfusion de 8 mg par minute pendant 120 minutes, ou un placebo. Différentes échelles le long de l’axe des x dans chaque graphique sont utilisées pour permettre la visualisation de la dynamique immédiate à court terme ainsi que de la dynamique à plus long terme du potentiel de thrombine endogène après le traitement par andexanet. La ligne de base fait référence au potentiel de thrombine endogène au jour 1 avant toute administration d’anticoagulant. Une valeur supérieure à la moyenne de la ligne de base moins 1 écart-type a été préspécifiée comme indiquant la restauration de la génération de thrombine, et les autres limites ont été incluses post hoc. Les points du graphique représentent la valeur moyenne du potentiel de thrombine endogène, et les barres I indiquent l’erreur standard. Il y avait une différence significative (P<0,001) entre l’andexanet et le placebo pendant au moins 12 heures après l’administration du bolus (partie 1) ou de la perfusion (partie 2).

Dans les 2 à 5 minutes après l’administration, le traitement par andexanet a également rapidement restauré la génération de thrombine qui avait été inhibée par le traitement par apixaban ou rivaroxaban (figure 2, et tableau S2 dans l’annexe supplémentaire). Après le bolus seul, le changement moyen de la génération de thrombine était significativement plus important chez les participants ayant reçu andexanet que chez ceux ayant reçu le placebo, à la fois dans l’étude sur l’apixaban (1323,2±335,4 nM-min contre 88,2±125,8 nM-min, P<0,001) et dans l’étude sur le rivaroxaban (1314,2±331,2 nM-min contre 173,9±104,2 nM-min, P<0,001) (Figures 2A et 2B). La génération de thrombine a augmenté pour dépasser la limite inférieure de la plage normale dans les 2 à 10 minutes suivant l’administration du bolus chez 100 % des participants à l’étude sur l’apixaban ayant reçu andexanet et chez 96 % (26 sur 27) des participants à l’étude sur le rivaroxaban ayant reçu andexanet, par rapport à 11 % (1 sur 9) des participants à l’étude sur l’apixaban ayant reçu le placebo et 7 % (1 sur 14) des participants à l’étude sur le rivaroxaban ayant reçu le placebo (P<0.001 par rapport au placebo pour chaque comparaison) (Figure 2A et 2B). Le seul participant traité par andexanet dans l’étude sur le rivaroxaban qui n’a pas atteint ce point final n’a pas reçu la dose complète d’andexanet en raison d’un dysfonctionnement de l’administration intraveineuse.

Après administration du bolus plus la perfusion, la variation moyenne de la génération de thrombine était significativement plus importante chez les participants ayant reçu andexanet que chez ceux ayant reçu le placebo, à la fois dans l’étude apixaban (1193.1±263,3 nM-min contre 189,4±184,8 nM-min, P<0,001) que dans l’étude rivaroxaban (1510,4±344,8 nM-min contre 264,4±140,7 nM-min, P<0,001). Parmi ces participants, l’andexanet a restauré la génération de thrombine (au-dessus de la limite inférieure de la plage normale) chez tous les participants de l’étude sur l’apixaban et de l’étude sur le rivaroxaban ; parmi les participants ayant reçu le placebo, la génération de thrombine a été restaurée chez 25 % des participants de l’étude sur l’apixaban et chez aucun participant de l’étude sur le rivaroxaban (P<0.001 par rapport au placebo pour chaque comparaison) (figures 2C et 2D, et tableau S2 dans l’annexe supplémentaire).

La génération moyenne de thrombine au pic après l’administration d’andexanet a augmenté pour dépasser la moyenne de base dans chaque groupe traité par andexanet. La génération moyenne de thrombine dans les groupes traités par andexanet était approximativement 22 % au-dessus de la valeur qui représentait 1 écart-type de plus que la moyenne et 7 % au-dessus de la valeur qui représentait 2 écarts-types de plus que la moyenne. La génération de thrombine est revenue à moins de 2 écarts-types de la moyenne dans les 30 minutes suivant l’administration d’andexanet (Figure 2). Des résultats similaires ont été observés en ce qui concerne l’inversion de la prolongation du temps de coagulation activé (figure S2 de l’annexe supplémentaire).

Concentrations non liées d’apixaban et de rivaroxaban après administration d’andexanet

Figure 3.Figure 3. Évolution temporelle des concentrations plasmatiques d’apixaban ou de rivaroxaban non liés avant et après l’administration d’Andexanet.

Les concentrations d’apixaban ou de rivaroxaban non liés dans le plasma ont été mesurées avant et après l’administration d’andexanet ou d’un placebo au jour 4 de l’étude. Le panneau A présente les données des participants à l’étude sur l’apixaban (ANNEXA-A) qui ont reçu andexanet, sous forme de bolus intraveineux de 400 mg, ou un placebo ; le panneau B les participants à l’étude sur le rivaroxaban (ANNEXA-R) qui ont reçu andexanet, sous forme de bolus intraveineux de 800 mg, ou un placebo ; Les participants du panel C de l’étude sur l’apixaban qui ont reçu andexanet, sous forme de bolus intraveineux de 400 mg plus une perfusion de 4 mg par minute pendant 120 minutes, ou un placebo ; et les participants du panel D de l’étude sur le rivaroxaban qui ont reçu andexanet, sous forme de bolus intraveineux de 800 mg plus une perfusion de 8 mg par minute pendant 120 minutes, ou un placebo. Différentes échelles le long de l’axe des x dans chaque graphique sont utilisées pour permettre la visualisation de la dynamique immédiate à court terme ainsi que de la dynamique à plus long terme des concentrations plasmatiques d’inhibiteurs non liés après le traitement par andexanet. La ligne horizontale en pointillés représente le niveau sans effet calculé pour l’activité anticoagulante (3,5 ng par millilitre d’apixaban et 4,0 ng par millilitre de rivaroxaban). Les points du graphique représentent les concentrations plasmatiques moyennes d’inhibiteurs non liés, et les barres I indiquent l’erreur standard. Il y avait une différence significative (P<0,05) entre andexanet et le placebo jusqu’à 2 heures après la fin du bolus et 1 heure après la fin de la perfusion dans l’étude apixaban et jusqu’à 3 heures après la fin du bolus et 3 heures après la fin de la perfusion dans l’étude rivaroxaban.

Seuls l’apixaban et le rivaroxaban non liés dans le plasma sont pharmacologiquement actifs. La concentration moyenne d’apixaban non lié dans le plasma a été réduite en 2 à 5 minutes d’une quantité significativement plus importante après l’administration d’un bolus d’andexanet qu’après l’administration d’un placebo (de 9,3 ng par millilitre contre 1,9 ng par millilitre, P<0.001) ; des résultats similaires ont été observés en ce qui concerne les concentrations moyennes de rivaroxaban non lié (réduction de 23,4 ng par millilitre contre 4,2 ng par millilitre dans les 2 à 5 minutes suivant l’administration, P<0,001) (figures 3A et 3B, et tableau S2 dans l’annexe supplémentaire). Ces résultats sont cohérents avec le mécanisme d’action de l’andexanet. Cette inversion a été maintenue avec un bolus plus une perfusion d’andexanet ; les concentrations plasmatiques moyennes d’apixaban et de rivaroxaban non liés ont été réduites de manière significativement plus importante avec andexanet qu’avec le placebo (réduction de l’apixaban, 6.5 ng par millilitre contre 3,0 ng par millilitre, P<0,001 ; réduction du rivaroxaban, 30,3 ng par millilitre contre 12,1 ng par millilitre, P<0,001) (figures 3C et 3D, et tableau S2 dans l’annexe supplémentaire). La concentration moyenne d’apixaban non lié après l’administration d’andexanet était inférieure à 3,5 ng par millilitre, et celle du rivaroxaban non lié était inférieure à 4,0 ng par millilitre – niveaux calculés auxquels l’effet anticoagulant est faible ou nul (voir la section Méthodes dans l’Annexe supplémentaire).15 Après la fin du bolus ou de la perfusion d’andexanet, les concentrations d’inhibiteur du facteur Xa non lié sont revenues aux niveaux du placebo dans un délai de 1 à 3 heures, selon l’anticoagulant (Figure 3).

Safety Outcomes

Tableau 1.Tableau 1. Événements indésirables liés au médicament.

Il n’y a pas eu d’événements indésirables graves ou sévères, et aucun événement thrombotique n’a été signalé. Tous les effets indésirables liés à l’administration d’andexanet étaient sans gravité et légers (tableau 1). Un participant ayant des antécédents d’urticaire a vu la perfusion d’andexanet interrompue après 35 minutes, suite à l’apparition d’une urticaire érythémateuse ; l’urticaire s’est résolue après un traitement par une dose orale unique de diphénhydramine (Fig. S3 dans l’annexe supplémentaire).

Figure 4.Figure 4. Évolution temporelle des niveaux de fragments 1 et 2 de la prothrombine et de d-dimères avant et après l’administration d’andexanet.

Les niveaux de fragments 1 et 2 de la prothrombine et de d-dimères dans le plasma ont été mesurés avant l’administration de l’anticoagulant (ligne de base) et après l’administration d’andexanet au jour 4 de l’étude. Les taux de fragments 1 et 2 de la prothrombine sont indiqués chez les participants à l’étude sur l’apixaban (ANNEXA-A) (panneau A) et à l’étude sur le rivaroxaban (ANNEXA-R) (panneau B) qui ont reçu un bolus intraveineux d’andexanet ou un bolus intraveineux plus une perfusion de 120 minutes, et les niveaux de d-dimères sont indiqués chez les participants à l’étude sur l’apixaban (panneau C) et à l’étude sur le rivaroxaban (panneau D) qui ont reçu un bolus intraveineux d’andexanet ou un bolus intraveineux plus une perfusion de 120 minutes. Chaque cercle sur le graphique représente la valeur pour un participant. Chaque point temporel comporte des données pour un total de 47 à 53 participants. Les lignes en pointillés représentent la limite supérieure de la plage normale (372 pmol par litre pour les fragments 1 et 2 de la prothrombine et 0,5 μg par millilitre pour les d-dimères).

Les anticorps dirigés contre le facteur X ou le facteur Xa (mesurés jusqu’au jour 43) ne se sont développés chez aucun participant. Des anticorps neutralisants contre l’andexanet n’ont pas été détectés. Des anticorps non neutralisants contre andexanet ont été détectés chez 1 des 44 participants (2%) ayant reçu le placebo et chez 17 des 101 participants (17%) ayant reçu andexanet (2 de ces participants avaient des anticorps non neutralisants avant l’administration d’andexanet). Les anticorps avaient tendance à apparaître dans les 15 à 30 jours suivant l’administration d’andexanet, et les titres étaient généralement faibles (égaux ou inférieurs à 1:640) chez les 18 participants positifs, sauf chez un participant (qui avait un titre de 1:2560). Ces résultats indiquent que l’andexanet a une faible immunogénicité après une seule exposition intraveineuse. Les d-Dimères et les fragments 1 et 2 de la prothrombine ont été mesurés chez tous les participants, et des élévations transitoires ont été notées, qui sont généralement revenues à la normale dans les 24 à 72 heures (figure 4).