Androgénicité des progestatifs dans les contraceptifs hormonaux et le risque de diabète sucré gestationnel

Dispositif et méthodes de recherche-

Le cadre de l’étude était le programme KPMCP, qui fournit des services médicaux complets à >3 millions de membres situés dans une région de 14 comtés en Californie du Nord. Les membres du programme KPMCP représentent ∼30% de la population et sont représentatifs de la région sur le plan démographique, ethnique et socio-économique, à l’exception de la sous-représentation des personnes très pauvres et très riches (14). Du 1er janvier 1996 au 30 juin 1998, ∼94% de toutes les grossesses ayant atteint le troisième trimestre ont été dépistées pour un DSG par un test de provocation orale au glucose (TGC) de 50 g sur 1 heure. En cas d’anomalie (taux de glucose plasmatique sur 1 heure ≥140 mg/dl), ce test était suivi d’une épreuve diagnostique de tolérance au glucose par voie orale de 100 g sur 3 heures, réalisée le matin après un jeûne de 12 heures (15).

Nous avons effectué des recherches dans les bases de données des congés hospitaliers et des demandes de facturation du programme KPMCP afin d’identifier toutes les naissances vivantes simples et avons effectué des recherches dans la base de données des laboratoires du programme KPMCP afin d’obtenir toutes les valeurs de glucose plasmatique mesurées lors des GCT de dépistage et des épreuves diagnostiques de tolérance au glucose par voie orale sur 3 heures (16). Nous avons limité notre cohorte aux femmes qui ont accouché entre janvier 1996 et juin 1998 sans diabète reconnu (n = 72 946). Nous avons exclu les grossesses qui n’ont pas fait l’objet d’un dépistage du DSG par une ECG de 50 g sur 1 h dans la base de données du laboratoire (n = 4 560), les grossesses pour lesquelles le dépistage du DSG a été effectué en dehors de la période recommandée de 24 à 28 semaines de gestation (n = 21 297) et les femmes ayant reçu un diagnostic de DSG lors d’une grossesse antérieure (n = 362). Enfin, nous avons exclu les femmes qui n’étaient pas des membres continus d’un plan de santé pendant les 5 années précédant la grossesse index (n = 32 492), laissant 14 235 grossesses éligibles parmi lesquelles sélectionner les sujets cas et témoins. Par rapport à l’ensemble de la cohorte de 72 946 femmes ayant accouché pendant la période d’étude, les 14 235 femmes pouvant être sélectionnées comme sujets de cas et de contrôle pour l’étude actuelle étaient plus susceptibles d’être âgées de >35 ans au moment de la grossesse (23,6 contre 15,7%) et d’être de race blanche non hispanique (57,1 contre 47,0%), mais il n’y avait pas de différences en matière de parité et d’éducation. Des résumés de dossiers médicaux formés ont effectué l’examen des dossiers et ont confirmé que les critères d’inclusion étaient respectés et qu’aucun des critères d’exclusion n’était présent.

Les femmes ont été classées comme ayant un DG si deux ou plus des quatre valeurs de glucose plasmatique obtenues lors du test de tolérance au glucose par voie orale de 100 g, 3 h, étaient anormales selon les critères du National Diabetes Data Group (2) (à jeun ≥105 mg/dl ; 1 h ≥190, 2 h ≥165 et 3 h ≥145 mg/dl). Si une femme a subi plus d’un test diagnostique, nous avons utilisé le dernier test effectué pendant la grossesse.

Nous avons effectué un examen des dossiers médicaux des 437 sujets de cas potentiels de DG que nous avons identifiés par voie électronique. L’examen des dossiers médicaux a révélé que 26 (5,9 %) n’étaient pas admissibles parce que leur test de dépistage avait été effectué en dehors de la fenêtre des 24-28 semaines de gestation, 12 (2,7 %) n’étaient pas admissibles parce qu’elles avaient un DSG lors d’une grossesse antérieure, comme indiqué dans leur dossier, et 10 (2,3 %) avaient des informations insuffisantes dans leurs dossiers médicaux pour déterminer l’admissibilité, ce qui laisse 391 sujets admissibles.

Les sujets de contrôle admissibles étaient des femmes sans DSG, selon les critères du National Diabetes Data Group, dont les dossiers ont confirmé l’absence de critères d’exclusion. Au total, 310 sujets témoins ont été sélectionnés au hasard et leur dossier médical a été extrait pour une étude cas-témoins sur l’hyperglycémie maternelle et les complications infantiles (hypoglycémie, hyperbilirubinémie et macrosomie) chez les femmes sans DG (17). En raison des critères de sélection de cette étude, seuls 1,8 % des sujets présentaient au moins l’une des complications infantiles en question, contre 8,3 % des sujets témoins potentiels. Par conséquent, pour s’assurer que les sujets témoins de cette étude étaient représentatifs de l’ensemble de la cohorte, nous avons sélectionné au hasard 28 sujets témoins supplémentaires parmi les femmes enceintes dont les nourrissons présentaient au moins une des quatre complications et 30 femmes supplémentaires dont les nourrissons ne présentaient aucune des complications. Ainsi, il y avait au total 368 sujets témoins, et 8,9 % d’entre eux avaient un nourrisson présentant une ou plusieurs des complications énumérées ci-dessus. Pour nous assurer que le groupe témoin que nous avons sélectionné était représentatif des 13 798 sujets témoins potentiels, nous avons comparé nos sujets témoins à l’ensemble de l’échantillon de sujets témoins potentiels et n’avons trouvé aucune différence significative en ce qui concerne l’âge, la race et les complications du nourrisson.

Les analystes des dossiers médicaux ont enregistré toutes les informations sur l’utilisation des contraceptifs hormonaux trouvées dans les dossiers médicaux ou les bases de données électroniques au cours des 5 années précédant les grossesses index des femmes. Ils ont d’abord enregistré la date, le type et la durée de chaque prescription trouvée dans le dossier. Ensuite, ils ont effectué une recherche dans la base de données informatisée des pharmacies, des laboratoires et des consultations externes du programme KPMCP, qui enregistre tous les médicaments prescrits par les médecins du programme KPMCP et délivrés dans les pharmacies externes du programme KPMCP. Pour chaque ordonnance, la base de données indique la date à laquelle elle a été remplie, le dosage et la formulation. Les rédacteurs ont enregistré la date et le type de toute ordonnance. Enfin, toute information supplémentaire trouvée dans les dossiers médicaux concernant l’utilisation de contraceptifs hormonaux a été enregistrée, comme le type de contraceptif hormonal, les mois d’utilisation, l’interruption et les dates des dernières règles de toute grossesse survenue au cours de la période de cinq ans. Ils ont également extrait des informations sur d’autres conditions médicales qui constituent des indications ou des contre-indications pour divers régimes de contraception hormonale et qui sont associées à la tolérance au glucose, notamment l’aménorrhée, le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), l’infertilité, les fibromes, la dépression, l’hypothyroïdie, le tabagisme, l’hypertension et l’hypercholestérolémie (≥200 mg/dl). Les informations sur la date des dernières règles de la grossesse index, l’état civil, la parité et la taille ont également été extraites du formulaire rempli lors de la première visite prénatale. Le poids avant la grossesse était défini comme le dernier poids enregistré dans le dossier avant les dernières règles de la femme pour la grossesse index. Pour 14,4 % des femmes pour lesquelles ces données n’étaient pas disponibles, le poids autodéclaré sur le formulaire prénatal a été utilisé. L’IMC avant la grossesse a été calculé comme le poids avant la grossesse (en kilogrammes) divisé par la taille (en mètres carrés). La race/ethnie et le niveau d’éducation autodéclarés par les femmes ont été obtenus par couplage avec la base de données électronique des certificats de naissance.

L’androgénicité du composant progestatif de chaque contraceptif oral a été déterminée en compilant les données d’études antérieures évaluant le potentiel androgénique des progestatifs, tout en tenant compte de la dose de progestatif par formulation contraceptive orale (18). L’activité androgénique globale d’un progestatif dépend également de la pharmacocinétique du progestatif et de la dose. Un progestatif plus puissant peut être utilisé à une dose beaucoup plus faible et être équivalent à une dose plus importante d’un progestatif moins puissant en termes d’androgénicité.

Le tableau 1 présente l’androgénicité des contraceptifs oraux les plus utilisés par les participants à l’étude. Nous avons utilisé la classification de l’activité androgénique de Dickey (19). L’activité androgénique a été déterminée par le test de la prostate ventrale de rat, la méthyltestostérone étant utilisée comme standard (19,20). Nous avons classé tout contraceptif oral ayant une activité androgénique de 0,47 mg d’équivalents de méthyltestostérone par 28 jours (19) ou plus comme « androgène élevé ». Il n’existe pas de seuil clairement défini pour ce qui constitue un contraceptif hormonal à forte teneur en androgène, car la plupart des contraceptifs hormonaux présentent un certain degré d’androgénicité. Ce seuil englobait les contraceptifs oraux dans le quartile le plus élevé d’androgénicité parmi les contraceptifs oraux utilisés par la population étudiée.

Pour les contraceptifs hormonaux qui ne sont pas administrés par voie orale, nous avons classé Norplant comme androgène élevé car il contient du lévonorgestrel, un progestatif à forte activité androgénique. Pour DPMA (acétate de médroxyprogestérone), qui contient de la médroxyprogestérone, un progestatif à faible activité androgénique, nous avons attribué la classification « androgène faible »

En utilisant les informations obtenues à partir des dossiers médicaux et des bases de données des pharmacies, nous avons calculé la durée d’utilisation et le temps écoulé depuis l’arrêt des contraceptifs hormonaux. Nous avons classé les femmes comme ayant pris un contraceptif hormonal à forte teneur en androgène si elles ont pris un contraceptif hormonal à forte teneur en androgène pendant au moins 6 mois (qu’elles aient ou non pris un contraceptif hormonal à faible teneur en androgène). Les utilisatrices de contraceptifs hormonaux à faible teneur en androgène étaient des femmes qui avaient pris uniquement des contraceptifs hormonaux à faible teneur en androgène pendant au moins 6 mois, et les non-utilisatrices étaient des femmes qui n’avaient pris aucun des deux types de contraceptifs. Comme les femmes qui interrompent l’utilisation de la pilule peu de temps après avoir commencé peuvent être différentes de celles qui continuent à l’utiliser, les femmes qui ont utilisé l’un ou l’autre type de contraceptif hormonal pendant <6 mois ont été exclues.

Ensemble de données analytiques

Sur les 391 sujets cas et 368 sujets témoins éligibles, nous avons exclu les femmes qui ont utilisé un contraceptif hormonal pendant <6 mois (29 sujets cas et 25 sujets témoins). Les femmes qui n’ont pas pu être classées dans les catégories d’utilisation de contraceptifs hormonaux à forte ou faible teneur en androgènes en raison d’informations manquantes sur les formulations ou la durée de la contraception hormonale (trois sujets cas et sept sujets témoins) ont également été exclues de nos analyses.

Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide d’une régression logistique inconditionnelle. Les rapports de cotes ont été calculés comme des estimations du risque relatif de DSG en fonction de chaque catégorie d’utilisation de contraceptifs hormonaux. Les facteurs de confusion potentiels ont été saisis individuellement en tant que covariables dans les modèles, et ceux qui modifiaient les estimations du rapport de cotes de la relation entre l’utilisation de contraceptifs hormonaux et le DSG de >10 % ont été inclus dans les modèles ajustés en fonction des covariables. Ces facteurs comprenaient l’âge (continu), la race/ethnie (blanc non hispanique, asiatique, hispanique, afro-américain, autre ou inconnu) et des antécédents d’infertilité (oui/non). Nous avons exécuté un troisième modèle en ajustant davantage l’IMC avant la grossesse. Les tendances entre les niveaux d’exposition aux contraceptifs hormonaux (par exemple, la durée d’utilisation) ont été évaluées en examinant les valeurs P d’une variable à tendance unique codée comme la catégorie d’exposition (1, 2, 3, etc.). Cette étude a été approuvée par le comité des sujets humains de l’Institut de recherche de la Fondation Kaiser.