Antibiotique antinéoplasique

7.2.3 Médicaments mAb-Enediyne

Les antibiotiques enediyne antitumoraux avec des activités antitumorales très puissantes sont produits par une variété de micro-organismes43. Les antibiotiques enediynes ont été divisés en deux sous-familles, dont les enediynes cycliques à neuf membres tels que la kedarcidine, le LDM, la maduropeptine, et les enediynes cycliques à dix membres tels que les calicheamicines, les esperamicines et les dynémicines. Les énediynes cycliques à neuf chaînons sont composés du chromophore et de l’apoprotéine avec une liaison non covalente. Ces antibiotiques enediynes sont l’un des agents antitumoraux les plus puissants et ont une architecture moléculaire unique, des mécanismes d’action complexes et des activités biologiques remarquables, produisant des cassures simple et double brin dans l’ADN.44 La plupart des antibiotiques enediynes ont des activités rapides et fortes contre les cellules cancéreuses et présentent une activité antitumorale beaucoup plus élevée (100 à 1000 fois) par rapport aux médicaments de chimiothérapie largement utilisés, comme l’adriamycine. L’utilisation directe des antibiotiques enediyne comme médicaments antitumoraux est généralement limitée en raison du manque de spécificité des cellules tumorales.45 Il est hautement souhaitable de générer des composés enediyne modifiés avec une spécificité et des propriétés pharmacologiques améliorées. Les AcM délivrent spécifiquement l’agent cytotoxique aux cellules tumorales et maximisent son effet antitumoral tout en minimisant son exposition aux tissus normaux, ce qui se traduit par un indice thérapeutique amélioré. Plusieurs conjugués mAb-enediyne ont montré une promesse clinique et un succès dans la chimiothérapie ciblée du cancer.46

GO (Mylotarg) consiste en un anticorps anti-CD33 humanisé (hP67.6) lié au dichlorure de N-acétyl-gamma calichéamicine 1,2-diméthyl hydrazine. Une fois que l’anticorps se fixe à l’antigène de surface, il est rapidement internalisé. La calichéamicine, un puissant enediyne, est ensuite libérée et agit comme un agent antitumoral cytotoxique. Mylotarg a été approuvé par la FDA américaine en 2000 pour une utilisation en monothérapie chez les patients âgés de 60 ans et plus atteints de LAM en rechute. Dans les études cliniques, Mylotarg a montré son efficacité contre la LAM, même si le médicament et le lieur utilisé pour l’attacher à l’AcM sont relativement instables dans des conditions physiologiques, et que la préparation est très hétérogène, avec seulement ~50% de l’AcM existant réellement sous la forme conjuguée.47 La GO en monothérapie et les combinaisons avec les chimiothérapies standard ont été largement explorées dans la LAM. L’hépatotoxicité et la myélosuppression retardée limitent les doses. Le profil de toxicité est réduit par la diminution des doses de GO et même par l’administration d’une seule perfusion. L’immunothérapie ciblée avec GO pour le traitement de la LAM a produit des rémissions. Le GO présente une toxicité acceptable et donne des taux de réponse proches de 30 %. L’efficacité de la GO en monothérapie et en thérapie combinée pour le traitement de la LAM de novo et de la rechute reste à l’étude. Afin de réduire la toxicité et d’améliorer l’efficacité, sa dose optimale, son calendrier et son association avec d’autres agents chimiothérapeutiques standard doivent être définis dans des essais cliniques de grande envergure.

Jusqu’à présent, un certain nombre de conjugués de calichéamicine liés à des AcM contre diverses cibles tumorales sont explorés pour leurs applications thérapeutiques. CMC-544 est un immunoconjugué de calichéamicine et de mAb spécifique du CD22 qui se lie au CD22 humain avec une haute affinité et provoque une puissante activité cytotoxique contre les cellules B malignes CD22-positives. CMC-544 empêche l’établissement de xénogreffes sous-cutanées de lymphomes humains à cellules B et entraîne également la régression de xénogreffes établies de lymphomes à petites et grandes cellules B chez les souris nude. CMC-544 permet d’obtenir la survie à long terme des souris atteintes d’un lymphome à cellules B disséminé de façon systémique. Ces résultats appuient l’application clinique du CMC-544 en tant qu’agent thérapeutique ciblé dans le traitement des tumeurs malignes B-lymphoïdes CD22-positives. Le CMC-544 a été évalué dans le cadre d’essais cliniques chez des patients atteints de LNH à cellules B.48 L’effet du CMC-544, un AcM anti-CD22 conjugué à la calichéamicine, a été analysé en relation avec le CD22 et la P-glycoprotéine (P-gp) dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B et le LNH in vitro. Les lignées cellulaires utilisées étaient les lignées parentales CD22-positives Daudi et Raji, et leurs sous-lignées P-gp positives, Daudi/MDR et Raji/MDR. Des cellules provenant de 19 patients atteints de LLC ou de LNH à cellules B ont également été utilisées. Le CMC-544 n’était pas efficace sur les cellules Daudi/MDR et Raji/MDR par rapport à leurs cellules parentales. Les modificateurs MDR, PSC833 et Ms209, ont rétabli l’effet cytotoxique du CMC-544 dans les sous-lignées exprimant la P-gp. Dans les échantillons cliniques, l’effet cytotoxique du CMC-544 était inversement lié à la quantité de P-gp (P=0,003) et à l’accumulation intracellulaire de rhodamine-123 (P<0,001). D’autre part, l’effet était positivement corrélé avec la quantité de CD22 (P=0,010). L’effet du CMC-544 dépend des niveaux de CD22 et de P-gp. Ces résultats aideront à prédire l’efficacité clinique de ce médicament sur ces tumeurs malignes à cellules B, suggérant un effet bénéfique avec l’utilisation combinée de CMC-544 et de modificateurs MDR.

Le composé CMB-401 est un immunoconjugué constitué de mAb hCTM01 dirigé contre la mucine épithéliale polymorphe liée de manière covalente à l’antibiotique cytotoxique calichéamicine par un lieur amide26. Le CMB-401 a démontré une destruction ciblée des cellules exprimant le MUC1 in vitro et a produit des effets antitumoraux prononcés liés à la dose sur une gamme de doses huit fois supérieure contre une xénogreffe de carcinome ovarien exprimant le MUC1 (OvCar-3). Le CMB-401 a été très actif dans les modèles à dose unique ou multiple et a provoqué des régressions complètes aux doses les plus élevées. Lors d’un essai clinique, le CMB-401 a été évalué en tant que monothérapie pour le traitement du carcinome ovarien épithélial (COE) récurrent sensible au platine.25 Après une dose IV initiale de hCTM01 (sans calichéamicine), le CMB-401 lié à la calichéamicine (16 mg/m2 IV) a été administré sur 60 min pendant un maximum de sept cycles, avec 4 semaines entre les cycles. Dix-neuf patients ont été évaluables. Les changements mesurables observés après l’administration du CMB-401 ne répondaient pas aux critères de RP. Le CMB-401 n’a pas été efficace en monothérapie pour ce type d’EOC. La DMT a été atteinte à 16 mg/m2. Le CMB-401 semble avoir un profil de toxicité acceptable avec une activité démontrable contre l’EOC.49 Les événements indésirables rencontrés par les patients dans l’étude comprenaient des nausées, de l’asthénie, des douleurs abdominales, des maux de tête, de l’anorexie et de la diarrhée, la plupart à un niveau de toxicité de 1 ou 2. Sur la base des données publiées sur l’efficacité des conjugués qui délivrent la calichéamicine par des lieurs hybrides (bifonctionnels), il est suggéré que le lieur amide utilisé dans le CMB-401 peut avoir contribué à son incapacité à induire une RP chez les patients. L’utilisation de lieurs hybrides pour cibler le hCTM01 sur le COU peut justifier une étude plus approfondie.

L’antibiotique antitumoral LDM, initialement nommé C1027, qui est isolé du filtrat de bouillon de Streptomyces globisporus C1027 montre une cytotoxicité extrêmement puissante contre les cellules cancéreuses humaines en culture et une inhibition marquée sur les tumeurs transplantables dans les modèles animaux.50,51,52 LDM est composé d’une apoprotéine et d’un chromophore,53 et le poids moléculaire de la première est de 10 500 Da. Sur la base de la structure holoprotéique, les mécanismes putatifs de stabilisation et de libération du chromophore sont exécutés par l’apoprotéine.54 La partie bêta-tyrosine du chromophore pourrait jouer un rôle important dans la stabilisation du système enediyne et la dissociation du chromophore de l’apoprotéine fonctionnerait comme un déclencheur. Le LDM, avec son architecture moléculaire unique, serait un candidat prometteur comme médicament « tête de mort ». En termes de valeurs IC50, la cytotoxicité de LDM sur les cellules HT-29 du carcinome du côlon humain était 10 000 fois plus puissante que celle de la mitomycine C et de l’adriamycine. En utilisant diverses méthodes pour lier le LDM à des AcM contre des cellules d’hépatome, deux types d’immunoconjugués sont préparés : (1) un conjugué direct est réalisé en liant le LDM à l’AcM ; (2) un conjugué assemblé est réalisé en deux étapes, liaison et reconstitution, dans lequel l’apoprotéine est conjuguée à l’AcM et ensuite le chromophore est ajouté au conjugué AcM-apoprotéine. L’essai clonogénique montre que la cytotoxicité du conjugué assemblé est beaucoup plus forte que celle du conjugué direct.55 L’expérience in vivo montre que l’immunoconjugué assemblé inhibe sélectivement et fortement la croissance tumorale par rapport au LDM libre.56

Le conjugué 3G11-LDM a été préparé en liant l’AcM 3G11 modifié par le 2-iminothiolane contre la collagénase de type IV à la partie lysine-69 de l’apoprotéine LDM par le SPDP ou le SMBS comme lieur intermédiaire du médicament.57 Le 3G11 a montré une immunoréactivité positive dans le carcinome du côlon, le fibrosarcome et l’hépatome, et une immunoréactivité négative dans les tissus adjacents non malins.58 Le 3G11-LDM a conservé l’immunoréactivité du 3G11 contre la collagénase de type IV, a inhibé l’activité de sécrétion de la collagénase de type IV et a montré une cytotoxicité extrêmement puissante par rapport au LDM libre. Dans le modèle animal, le 3G11-LDM a remarquablement supprimé la croissance de l’hépatome 22 et du fibrosarcome HT-1080, et a augmenté la durée de survie des souris porteuses de tumeurs. En outre, l’efficacité antitumorale et la durée de survie du conjugué étaient supérieures à celles du LDM et/ou du 3G11 libres. Le conjugué 3G11-LDM présente des effets antitumoraux beaucoup plus forts que la dose équivalente de LDM libre et pourrait avoir un potentiel thérapeutique prometteur dans le traitement du cancer.