Antibiotiques pour l’asthme?

L’asthme est un problème de santé publique majeur, étant la maladie chronique la plus courante de l’enfance et affectant près de 5 millions d’enfants aux États-Unis . Un tiers des enfants asthmatiques ont besoin de soins aux urgences, près de 50 % des coûts directs annuels des soins de l’asthme servent à financer des hospitalisations, et l’asthme est responsable d’environ 11,8 millions de jours d’absence de l’école chaque année . Il est probable que l’asthme soit une maladie multifactorielle résultant d’une interaction entre une prédisposition génétique aux maladies allergiques et des facteurs environnementaux. De plus en plus de preuves suggèrent que les infections virales aiguës (par exemple, le virus respiratoire syncytial, le virus parainfluenza et le virus de la grippe) et les infections chroniques (par exemple, les infections à mycoplasme, à chlamydia et à adénovirus) jouent un rôle dans le déclenchement de l’inflammation allergique dans les voies respiratoires inférieures. Bien qu’il soit reconnu depuis longtemps que les infections sont associées aux exacerbations de l’asthme, les mécanismes par lesquels les infections entraînent des modifications de la fonction pulmonaire ne sont pas entièrement compris. Des études épidémiologiques suggèrent que les infections virales aiguës de la petite enfance, comme l’infection par le VRS, peuvent jouer un rôle dans le développement d’une diathèse allergique. En outre, des études cliniques et d’observation confirment l’association entre les infections virales et les exacerbations de l’asthme. Le traitement ou la prévention d’infections spécifiques pourraient-ils interrompre la progression d’une maladie légère ou subclinique vers une expression phénotypique plus sévère de la maladie réactive des voies respiratoires, y compris une limitation fonctionnelle ?

Les modèles animaux et les infections expérimentales chez l’homme ont permis d’étudier l’effet de l’infection, en particulier l’infection virale, sur l’inflammation et la physiologie pulmonaires. Bien qu’il ait été démontré que ces infections provoquent des modifications de la réactivité spécifique des voies respiratoires, les mécanismes restent spéculatifs . Il est tout à fait possible que l’augmentation de l’inflammation des voies respiratoires modifie la réponse bronchoconstrictrice à la méthacholine et à l’histamine, et que l’inflammation qui en résulte puisse précipiter la constriction des muscles lisses, l’œdème de la paroi des voies respiratoires, la production de mucus, ou une combinaison de ces 3 facteurs, entraînant des changements dans la réactivité des voies respiratoires. Et bien que des virus, tels que le VRS, puissent modifier la réactivité des voies respiratoires chez les individus normaux, l’effet est beaucoup plus important chez les personnes asthmatiques.

Une étude prospective publiée dans ce numéro de Clinical Infectious Diseases apporte des preuves supplémentaires de l’association entre l’infection et l’hospitalisation liée à l’asthme chez l’enfant. Un total de 170 enfants âgés de 2 à 15 ans ont été hospitalisés pour un asthme aigu et subdivisés en 2 groupes : le groupe 1 comprenait 119 enfants ayant des antécédents connus d’asthme, et le groupe 2 comprenait 51 enfants hospitalisés pour leur première crise d’asthme. Les échantillons d’écouvillons nasopharyngés obtenus de tous les enfants ont été testés pour les virus respiratoires (VRS, virus de la grippe, virus parainfluenza 1, 2 et 3, et adénovirus) par immunofluorescence et culture, mais pas par PCR. Mycoplasma pneumoniae et Chlamydia pneumoniae ont été recherchés à l’aide de la PCR et d’études sérologiques, mais seuls les enfants ayant des résultats positifs aux tests sérologiques (c’est-à-dire des IgM détectables ou une multiplication par 4 des taux d’IgG) ont été considérés comme positifs pour M. pneumoniae ou C. pneumoniae.

Près de la moitié des enfants de l’étude avaient une infection identifiée au moment de l’exacerbation de l’asthme. Les infections virales par le VRS ou le virus de la grippe A ou B étaient plus fréquemment observées chez les enfants du groupe 1 (18 d’entre eux avaient une telle infection) que chez ceux du groupe 2 (seulement 2 d’entre eux avaient une telle infection). Cependant, M. pneumoniae a été identifié comme l’agent pathogène le plus fréquemment associé aux exacerbations aiguës de l’asthme dans les deux groupes. Dans l’ensemble, 29 % des enfants ont eu une infection à M. pneumoniae détectée pendant une hospitalisation pour asthme aigu. En outre, 50 % des enfants du groupe 2 avaient M. pneumoniae identifié au moment de leur première crise d’asthme. Des études antérieures indiquent que les infections récentes ou chroniques par des agents pathogènes atypiques tels que M. pneumoniae et C. pneumoniae sont associées à un moins bon contrôle de la maladie et à des taux plus élevés d’exacerbations. Comme on pouvait s’y attendre, les personnes ayant subi leur première exacerbation aiguë de l’asthme étaient généralement plus jeunes et représentaient ∼30 % des hospitalisations. Cependant, parmi ceux qui ont subi des tests de fonction pulmonaire, <50% avaient un résultat positif au test de provocation à la méthacholine, et ceux qui avaient déjà une respiration sifflante ont également été classés comme n’ayant pas d’asthme prévalent. Les enfants qui ont reçu un diagnostic d’asthme dans cette étude comprenaient un groupe très hétérogène de patients, dont beaucoup ne souffraient probablement pas d’asthme tel que défini par les directives du National Heart Lung and Blood Institute .

Comme Biscardi et al. le reconnaissent, leur étude comporte un certain nombre de limites. La contribution des virus est probablement sous-représentée, car les études PCR n’ont pas été réalisées. De plus, ni le rhinovirus (qui serait associé à 25 %-60 % des exacerbations aiguës de l’asthme chez les enfants) ni le coronavirus (qui serait associé à 15 % des exacerbations aiguës de la maladie chez les enfants) n’ont été étudiés. En outre, des questions concernant les études de laboratoire spécifiques demeurent. Les études PCR pour les agents pathogènes viraux auraient-elles augmenté le nombre d’isolats détectés ? Les amorces PCR optimales ont-elles été utilisées pour la détection des organismes viraux et atypiques ? Quelles étaient la sensibilité et la spécificité de chacun de ces tests diagnostiques ? La « meilleure » méthode de test sérologique des mycoplasmes a-t-elle été utilisée ? Les paramètres des tests ont-ils varié entre des sujets d’âges différents ? Les agents infectieux auraient-ils été détectés chez les mêmes sujets pendant les périodes asymptomatiques ? Enfin, il convient de noter qu’il n’y avait pas une bonne concordance entre les résultats positifs de la PCR et les résultats positifs des tests sérologiques pour les espèces de Mycoplasma.

Cumulativement, cependant, les données soutiennent qu’il existe de multiples infections associées aux exacerbations aiguës de l’asthme nécessitant des soins hospitaliers. Bien que l’importance relative des infections individuelles et des co-infections (par exemple, les infections chroniques atypiques avec une infection virale aiguë) par rapport à la morbidité de l’asthme chez les enfants puisse être débattue, un nombre croissant de preuves scientifiques suggère qu’une variété d’infections aiguës et chroniques (probablement plus importantes chez ceux qui ont une prédisposition génétique aux maladies atopiques) peuvent être associées à la fois à la première expression phénotypique de la maladie dans l’enfance et aux exacerbations aiguës de la maladie et, en outre, peuvent avoir un impact sur l’histoire naturelle de l’asthme infantile. Bien que les chiffres soient faibles dans cette étude, la répartition de la fréquence de l’âge et de l’infection peut apporter un éclairage sur la relation entre des agents pathogènes particuliers et le risque de maladie dans des groupes d’âge particuliers. De toute évidence, étant donné les limites de cet essai et d’autres précédemment publiés, des recherches supplémentaires sont nécessaires.

Le traitement de l’asthme aigu n’a pas changé depuis des décennies, et ce n’est que depuis quelques années que de nouvelles classes de médicaments sont disponibles. Bien que de nombreuses études aient montré une association entre certaines infections et les exacerbations aiguës de l’asthme, la causalité a été plus difficile à déterminer, et les thérapies visant à éradiquer l’infection ne sont pas disponibles pour de nombreuses infections associées aux exacerbations aiguës de l’asthme. Plus précisément, quel rôle joue une infection actuelle ou récente due à des espèces de Mycoplasma dans l’interaction de l’exposition aux allergènes conduisant à une morbidité accrue de la maladie ? Bien que les sujets de cette étude présentant une infection avérée due à des espèces de Mycoplasma ou de Chlamydia aient reçu des antibiotiques, l’impact de l’antibiothérapie est réellement inconnu, car 62 % des sujets ont néanmoins eu des rechutes d’asthme au cours de la période de suivi d’un an. En outre, l’administration d’antibiotiques n’était pas randomisée (on n’a pas déterminé que les sujets qui n’ont pas reçu d’antibiotiques étaient infectés) et aucune mesure systématique de la gravité de la maladie aiguë n’a été rapportée. Bien que plusieurs autres études aient été menées pour tester le rôle de l’antibiothérapie chez les patients asthmatiques souffrant d’une infection due à des espèces de Mycoplasma ou de Chlamydia, ces études ont été compliquées par des plans d’étude sans insu, la difficulté d’éradiquer les espèces de Mycoplasma et de Chlamydia et les effets anti-inflammatoires connus des antibiotiques macrolides chez les patients asthmatiques. L’utilisation systématique de l’antibiothérapie pour le traitement de toutes les exacerbations aiguës de l’asthme augmenterait considérablement le nombre d’ordonnances données aux enfants et contribuerait probablement à l’augmentation des taux de résistance aux antibiotiques due à l’utilisation à grande échelle des antibiotiques. La réponse définitive à la question concernant les antibiotiques et l’asthme doit attendre des essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo, soigneusement conçus et suffisamment puissants, avec des mesures objectives définies de la gravité de la maladie aiguë.

En résumé, les nouvelles techniques immunologiques et microbiologiques nous permettent d’approfondir notre compréhension du rôle pathogène des infections dans l’asthme. Les effets des infections sur l’incidence et l’histoire naturelle des maladies atopiques, dont l’asthme, sont complexes et résultent probablement de l’interaction entre des agents pathogènes spécifiques, les voies d’infection et l’âge de l’enfant génétiquement prédisposé. L’amélioration de notre compréhension du rôle de ces variables a des implications importantes pour le traitement et la prévention des maladies atopiques. L’article de Biscardi et al. dans ce numéro de Clinical Infectious Diseases soutient la prise en compte de la recherche et du traitement des infections atypiques dans les maladies sifflantes de l’enfance. Cependant, bien que cette étude nous apporte des informations supplémentaires sur le rôle des espèces de Mycoplasma dans les maladies respiratoires sifflantes, nous sommes encore loin de recommander un dépistage systématique des infections atypiques et une thérapie antimicrobienne pour tous les épisodes aigus de respiration sifflante. La véritable percée se produira lorsque nous disposerons de techniques de diagnostic rapide sensibles et spécifiques au chevet du patient pour identifier l’agent pathogène, ainsi que d’interventions permettant de prévenir ou de traiter de manière rationnelle et spécifique les symptômes asthmatiques déclenchés par ces agents. D’ici là, le traitement de bon nombre de ces infections, parce que la plupart d’entre elles sont de nature virale, restera empirique, le pilier du traitement étant les β-agonistes et les corticostéroïdes. Cette étude souligne que nous devrions avoir une suspicion clinique élevée et envisager un traitement empirique des infections atypiques suspectées dans les maladies sifflantes de l’enfance. On ignore toutefois si les résultats seront modifiés.

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