Antigène de cancer 72-4 pour la surveillance des tumeurs avancées du tractus gastro-intestinal, Poumon, Sein et Ovaires

Discussion

Les biomarqueurs tumoraux jouent un rôle crucial dans le suivi de la réponse au traitement et dans la surveillance post-traitement de diverses tumeurs malignes gastro-intestinales et gynécologiques (13). Alors que la valeur clinique des marqueurs tumoraux approuvés par la FDA tels que le CEA, le CA19-9 et le CA125 a été établie, les données adéquates pour soutenir l’approbation par la FDA du CA72-4 en tant que biomarqueur potentiel font défaut et sa mesure n’est considérée que comme expérimentale et expérimentale. Ici, nous passons brièvement en revue la nature des marqueurs tumoraux actuellement validés et discutons du rôle potentiel du CA72-4 dans l’arsenal.

CEA. Une glycoprotéine de 180 kDa ancrée à la surface des cellules oncofœtales, le CEA a été isolé pour la première fois en 1965 par des chercheurs de l’Université McGill à partir d’extraits de tissus de côlon humain (14). On a constaté que cette glycoprotéine, dont la demi-vie est d’environ 7 jours, était exprimée dans les tissus gastro-intestinaux et muqueux au cours du développement fœtal, mais qu’elle n’était que faiblement exprimée dans les tissus adultes (15, 16). D’autres études ont montré qu’il était également surexprimé dans des adénocarcinomes d’origine diverse, notamment gastrique, hépatique, pulmonaire, pancréatique, ovarien et prostatique (17-24). Dans le cas du cancer du côlon, il a été démontré que la spécificité et la sensibilité de l’ACE varient en fonction de l’avancement du stade de la tumeur, la spécificité variant entre 37 % et 86 % en cas de maladie avancée, ce qui constitue un moyen utile de surveiller la maladie (25-27). L’ACE peut également être élevée dans des conditions bénignes telles que les maladies inflammatoires de l’intestin, la pancréatite et chez les fumeurs, ce qui limite son utilité dans les cancers de stade précoce et chez les patients présentant ces conditions (28-31).

CA125. Codé par le gène MUC16, le CA125 est un membre de la famille des glycoprotéines mucines et est normalement exprimé dans le développement de la muqueuse épithéliale fœtale des cavités corporelles et de l’appareil reproducteur féminin. La protéine a été découverte pour la première fois par le Dr Robert Bast et d’autres chercheurs de la Harvard Medical School en 1981, après que des anticorps monoclonaux murins se soient révélés réactifs au carcinome épithélial ovarien humain, mais pas aux tissus humains non malins (32). Le CA125 est également associé aux tumeurs malignes de l’endomètre, des trompes de Fallope, du sein, du poumon, de l’œsophage, de l’estomac, du foie et du pancréas (33-37). Des élévations du CA125 ont également été observées dans des conditions non malignes telles que pendant les menstruations, en fin de grossesse, lors d’épisodes d’irritation sérologique comme l’endométriose, les kystes ovariens folliculaires bénins et les conditions associées à l’inflammation comme la maladie inflammatoire pelvienne, la péritonite, l’ascite, la péricardite et les épanchements pleuraux (38). L’expression du CA125 s’est avérée positive chez jusqu’à 83 % des patientes atteintes d’un cancer épithélial avancé de l’ovaire, mais seulement chez 50 % des patientes présentant une maladie de stade 1, ce qui limite son rôle dans le dépistage du cancer de l’ovaire dans la population générale.

CA19-9. Le CA19-9 a été validé comme un marqueur tumoral sérique pour les patients atteints de cancer du pancréas avancé. Cependant, des élévations ont également été démontrées dans les tumeurs malignes de l’œsophage, de l’estomac, de la vésicule biliaire, des voies biliaires et du pancréas (39). En utilisant 37 U/ml comme seuil de la limite supérieure de la normale, une sensibilité et une spécificité de 81% et 90% respectivement ont été rapportées chez les patients atteints de cancer du pancréas, la spécificité augmentant à presque 100% lorsqu’un seuil de 1000 U/ml était utilisé (3). Les valeurs supérieures à 1 000 U/ml ont également eu des implications dans la gestion et la prédiction de la réponse au traitement. Par exemple, les patients dont le taux de CA19-9 était supérieur à 1 000 U/ml au moment du diagnostic étaient plus susceptibles d’avoir une maladie non résécable (40). L’analyse des biomarqueurs dans les grands essais de phase 3 sur le cancer du pancréas a montré qu’une diminution du CA19-9 d’au moins 90 % était corrélée à une augmentation de la survie (41-43). Les études de pronostic de Reni et al. ont montré que la valeur basale du CA19-9 dans la maladie pancréatique avancée était corrélée à la survie (44, 45). L’analyse du nadir du CA19-9 en tant que réponse au traitement a affecté la survie globale, les patients présentant des survies de 6,5, 10 et 16,7 mois pour une augmentation ou une diminution du CA19-9 de <50 %, une diminution de 50-89 % et une diminution supérieure à 89 %, respectivement. En outre, une étude plus récente a également suggéré qu’une diminution du CA19-9 à 8 semaines peut être plus prédictive de la survie par rapport à la réponse radiologique, ce qui fait de la mesure fiable des marqueurs tumoraux un outil important dans la gestion des patients (41).

Malgré l’utilité du CA19-9 dans la surveillance du cancer du pancréas et des voies biliaires, sa surexpression dans les états inflammatoires bénins tels que la cholédocholithiase, la pancréatite aiguë et chronique, la diverticulite, la thyroïdite de Hashimoto, la polyarthrite rhumatoïde et des conditions non inflammatoires telles que l’ictère obstructif, les kystes ovariens et l’insuffisance cardiaque peuvent entraîner des taux élevés de faux positifs de 10 à 30 %, ce qui limite son utilité dans le dépistage des maladies métastatiques chez les patients présentant ces conditions (46). Parmi les autres limites du CA19-9, citons sa dépendance à la fucosyltransférase pour sa synthèse, une enzyme absente chez jusqu’à 5 % de la population, qui est également requise pour la synthèse de l’antigène du groupe sanguin humain Lewis. Par conséquent, la mesure du CA19-9 chez les patients de groupe sanguin Lewis-nul peut entraîner un résultat faussement négatif potentiel, ce qui limite encore son utilité (47).

CA72-4. Le marqueur tumoral CA72-4 a été décrit pour la première fois par le Dr Jeffrey Schlom au début des années 1980 comme un nouvel antigène réagissant aux anticorps murins produits par des souris immunisées avec des fractions enrichies en membrane de cellules de carcinome mammaire métastatique humain (5). Parmi ces anticorps, plusieurs anticorps monoclonaux, dont B72.3, ont été identifiés comme se liant préférentiellement aux cellules de carcinome humain en épargnant les tissus adultes normaux (5).

L’avancement des tests d’anticorps monoclonaux à la fin des années 1980 a permis de poursuivre le développement de nouvelles techniques d’identification qui ont facilité une détection et une caractérisation plus poussées de CA72-4 (48). Les premières études ont montré une élévation du CA72-4 dans le sérum de jusqu’à 40 % des patients atteints de cancer colorectal et 42,6 % des patients atteints de cancer gastrique, l’augmentation des niveaux étant significativement corrélée aux stades avancés de la maladie (12, 49). En outre, on a constaté qu’environ 50 % des patients atteints d’un cancer du côlon et présentant des taux d’ACE indétectables étaient en fait positifs pour le CA72-4. Des études longitudinales sur des patients postopératoires qui n’avaient pas d’élévation initiale du CEA dans le sang ont montré qu’il y avait une augmentation précoce du CA72-4 avant la manifestation clinique de la maladie récurrente (50). En 1994, une étude visant à caractériser davantage l’utilité du CA72-4 par des chercheurs du Massachusetts General Hospital a montré que le CA72-4 était exprimé de manière différentielle dans les lésions kystiques pancréatiques tant bénignes que malignes (51). Sur 19 patients présentant des kystes pancréatiques non caractérisés, les aspirations de liquide ont révélé que les niveaux intra-kystiques de CA72-4 étaient élevés chez les cinq patients présentant des cystadénocarcinomes, avec un niveau moyen de CA72-4 de plus de 10 000 U/ml, contre 3,8 U/ml chez les patients présentant des pseudokystes, <3 U/ml dans les cystadénomes séreux et 44,2 U/ml dans ceux présentant des néoplasmes kystiques mucineux bénins. Le CA72-4 dans le liquide du kyste pancréatique a été considéré comme un nouveau marqueur prometteur pour la différenciation des cystadénocarcinomes mucineux des pseudokystes, des niveaux intermédiaires de CA72-4 suggérant la présence de néoplasmes kystiques mucineux bénins (51). Plus récemment, l’évaluation préopératoire du CA72-4 chez des patients atteints de cancer gastrique a montré une corrélation entre les taux sériques de CA72-4 et la présence de métastases ganglionnaires, tandis que les élévations dans le liquide péritonéal correspondaient au stade T et N de la maladie (52), (53) suggérant un rôle possible dans la stadification de certaines tumeurs malignes gastro-intestinales.

Malgré ces premières études indiquant un rôle possible du CA72-4 dans la surveillance de la maladie avancée, le dépistage du CA72-4 n’a pas été largement adopté aux États-Unis. Des études menées sur des patients japonais et d’Asie de l’Est atteints de malignités gastro-intestinales, combinant le CA72-4 avec le CEA et le CA19-9, ont montré une corrélation utile avec la maladie, avec une sensibilité allant jusqu’à 74 % sans altérer la spécificité (54). Des niveaux détectables de CA72-4 ont également été trouvés chez des patients présentant des tumeurs d’origines multiples, notamment des cancers du poumon (36 %), de l’ovaire (24 %, dont plus de la moitié étaient au stade IV) et du côlon (40 %) (50). Une sensibilité allant jusqu’à 40 % chez les patients atteints de carcinomes colorectaux et gastriques et 50 % dans le cas du cancer de l’ovaire, avec une spécificité globale de plus de 95 %, a été rapportée (55). De plus, des modèles mathématiques combinant les mesures des biomarqueurs tumoraux sériques préopératoires ont montré une nouvelle augmentation de la sensibilité et de la spécificité dans la détection du cancer de l’ovaire à un stade précoce, ce qui démontre la valeur clinique de l’analyse combinée de plusieurs biomarqueurs chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire (56). La mesure du CA72-4 a également montré une bonne corrélation avec la charge de la maladie et est prédictive de la récidive de la maladie (50).

Dans notre étude, nous avons employé une méthode basée sur ELISA qui peut être utilisée dans un laboratoire ambulatoire ou en milieu hospitalier pour mesurer de manière fiable le niveau de CA72-4 des patients atteints de diverses tumeurs malignes. Bien que plusieurs tests basés sur la méthode ELISA pour la détection du CA72-4 soient déjà disponibles et utilisés en clinique, cette méthode n’a été approuvée que dans des pays autres que l’Amérique du Nord. Notre étude confirme l’utilisation potentielle et le rôle du CA72-4 dans le suivi et la surveillance de diverses tumeurs malignes gastro-intestinales et gynécologiques, notamment d’origine pancréatique et ovarienne, dans une population nord-américaine. Nous avons constaté que le taux de positivité du CA72-4 dans le cancer du pancréas à un seuil de détection de 0,8 U/ml, était comparable à celui du CA19-9 approuvé par la FDA dans notre cohorte, 82 % contre 85 % respectivement, en utilisant le test ELISA de l’anticorps CC-49. L’augmentation du seuil de détection à 4 U/ml, comme décrit dans les études rapportées précédemment, a réduit le taux de positivité à 58 %. Nous avons également constaté que le CA72-4 était élevé chez environ 64 % des personnes atteintes de malignités ovariennes avancées, tout en corroborant les taux de positivité existants d’environ 80 % pour le CA125 dans la même population.

Un exemple spécifique de la concordance du niveau de CA72-4 avec le CA19-9 dans le résultat clinique et la réponse au traitement est illustré par un patient de 60 ans atteint d’un cancer du pancréas métastatique. Ce patient a d’abord présenté une baisse des taux de CA19-9 et de CA72-4, ce qui a été corrélé avec la réponse clinique et radiologique après le début de la chimiothérapie systémique. Les deux biomarqueurs sont restés stables pendant environ 6 mois, après quoi une augmentation du CA72-4 (0,8 U/ml à 4,6 U/ml) et du CA19-9 (177 U/ml à 1734 U/ml) a été détectée, indiquant une progression de la maladie. Une augmentation continue des deux biomarqueurs a été observée, les niveaux de CA72-4 et de CA19-9 atteignant respectivement 15 et 30 fois leur niveau de base au moment du décès. Alors que les résultats cliniques dans notre étude étaient basés sur l’évaluation de l’investigateur, de futures études avec des mesures standardisées telles que les critères RECIST, et des instruments de qualité de vie liés à la santé pourraient garantir des résultats plus précis.

Un autre exemple de l’utilité du CA72-4 est chez les patients atteints de cancer du pancréas qui n’expriment pas le CA19-9. Ceci est illustré par une personne de 67 ans atteinte d’un cancer du pancréas métastatique étendu avec un niveau normal de CA19-9 malgré une énorme charge tumorale. Cette patiente a continué à présenter un taux normal de CA19-9 tout au long de son évolution clinique, qui était en corrélation avec le taux de CA72-4. Il est intéressant de noter qu’elle était de groupe sanguin A-positif, une découverte inattendue puisque la fucosylation qui est nécessaire à la production du CA19-9 ainsi qu’à la synthèse de l’antigène de Lewis n’est pas connue pour être affectée chez les patients de ce groupe sanguin.

Par prudence, le CA72-4 peut être transitoirement et faussement élevé chez certains patients présentant une obstruction biliaire. Un exemple de ceci était celui d’un patient avec un cancer du pancréas avancé causant une obstruction biliaire avec une élévation marquée du CA19-9 à la présentation. Le patient a subi la pose d’un stent biliaire suivie d’une chimiothérapie, ce qui a entraîné une diminution du CA19-9. Trois mois plus tard, une brusque augmentation du taux de CA72-4 (2 U/ml à 14,53 U/ml) a été constatée. L’imagerie abdominale a révélé une migration de l’endoprothèse causant une obstruction biliaire récurrente qui a nécessité le remplacement de l’endoprothèse. Une diminution du CA72-4 a été observée avec une normalisation continue des valeurs. Il est intéressant de noter que le taux de CA19-9 du patient n’a pas été affecté et a continué à baisser dans le cadre de l’obstruction biliaire, ce qui renforce l’importance et la valeur potentielle des tests combinés de CA19-9 et CA72-4 chez les patients sujets à l’obstruction biliaire.

En conclusion, à travers cette étude prospective, nous avons démontré que le niveau du marqueur tumoral CA72-4 varie dans différents cancers métastatiques d’origine gastro-intestinale et gynécologique, avec les taux de positivité les plus élevés trouvés dans les carcinomes pancréatiques, ovariens et colorectaux. Cette étude pluriannuelle, malgré la taille limitée de son échantillon, démontre que le CA72-4 a une corrélation significative avec l’activité de la maladie et peut potentiellement être un complément utile aux biomarqueurs conventionnels dans la surveillance de diverses tumeurs malignes gastro-intestinales et gynécologiques.