Antigène de maturation des cellules B (BCMA) dans le myélome multiple : justification du ciblage et approches thérapeutiques actuelles

Compte tenu de l’expression sélective de BCMA sur les PC malignes, plusieurs thérapies ciblant BCMA ont été développées dans le but d’éradiquer ces cellules malignes par des mécanismes distincts. Les thérapies anti-BCMA actuelles appartiennent généralement à l’une des trois classes suivantes : les constructions d’anticorps bispécifiques, y compris les molécules BiTE® (bispecific T-cell engager), les ADC et la thérapie par cellules T CAR. Dans cette section, nous fournissons un aperçu des thérapies anti-BCMA dans ces classes, en nous concentrant sur les thérapies avec des données cliniques.

Utilisation des mesures de la maladie résiduelle minimale dans le MM

En plus des taux de réponse impressionnants selon les critères de l’International Myeloma Working Group, plusieurs thérapies ciblant la BCMA décrites ci-dessous ont démontré un statut négatif de la maladie résiduelle minimale (MRD) chez les patients lourdement prétraités atteints de RRMM . La maladie résiduelle minime est définie comme la présence d’un petit nombre de cellules tumorales après le traitement, inférieur au niveau de détection des évaluations morphologiques conventionnelles (par exemple, CR rigoureux, CR). La définition précise de la négativité de la MRD dépend du seuil et de la méthode de détection utilisés (par exemple, cytométrie de flux, séquençage de nouvelle génération). L’utilisation de critères de MRD dans les études cliniques sur les hémopathies malignes a augmenté au fil du temps, et l’obtention d’une négativité de la MRD est associée à de meilleurs résultats cliniques. Même dans les cas où les patients obtiennent une RC par des mesures conventionnelles, les patients qui sont MRD négatifs peuvent avoir une survie globale et sans progression (PFS) plus longue que les patients qui obtiennent une RC mais sont MRD positifs. Les thérapies qui aident les patients à obtenir un statut MRD négatif ainsi qu’une rémission morphologique profonde (c’est-à-dire une RC) pourraient en fin de compte jeter les bases d’une guérison du MM. Cependant, les mesures de la MRD dans le cadre du MMR présentent des limites. Tout d’abord, la mesure et la définition de la DRM ne sont pas toujours reproductibles d’une étude à l’autre, car les techniques d’évaluation de la DRM diffèrent en termes de sensibilité et les seuils utilisés pour définir la DRM (par exemple, 10-4, 10-6) n’ont pas encore été normalisés. Deuxièmement, la négativité de la MRD ne peut être directement interprétée comme une guérison, et certains patients qui n’obtiennent pas une rémission moléculaire profonde parviennent tout de même à contrôler la maladie à long terme. Troisièmement, les données cliniques qui ont évalué directement le rôle de la MRD dans le MM pour guider les décisions de traitement sont limitées. Enfin, l’évaluation de la MRD dans le MM à ce jour a été principalement dans le cadre nouvellement diagnostiqué ou de maintenance ; par conséquent, le rôle de la MRD dans le pronostic RRMM ou l’orientation du traitement futur reste peu clair .

Constructions d’anticorps bispécifiques

Les constructions d’anticorps bispécifiques sont conçues pour avoir une double spécificité antigénique afin de faciliter les interactions de cellule à cellule entre les propres cellules T des patients et les cellules malignes exprimant des antigènes spécifiques de la tumeur . Plusieurs structures différentes ont été utilisées pour les constructions d’anticorps bispécifiques étudiées dans le cadre d’essais cliniques oncologiques, comme l’illustre une revue récente. Les formes de ces constructions qui ont été étudiées dans le MM comprennent notamment les molécules BiTE® (bispecific T-cell engager ; Amgen, Thousand Oaks, CA, USA) et la technologie DuoBody® (Genmab A/S, Copenhague, Danemark). Les molécules BiTE® sont des protéines de fusion constituées de fragments variables à chaîne unique (scFv) présentant des spécificités antigéniques uniques (Fig. 1) . Les constructions d’anticorps bispécifiques DuoBody® sont générées via un échange de bras Fab, qui utilise des mutations et une recombinaison au niveau de l’interface d’anticorps CH3-CH3 pour combiner les homodimères de chaînes lourdes et légères de deux AcM distincts en une seule structure d’anticorps bispécifique hétérodimérique .

De ces deux modalités, les molécules BiTE® sont actuellement le seul type de construction d’anticorps bispécifiques avec des données d’efficacité préliminaires provenant d’essais cliniques dans le MM . L’utilisation des molécules BiTE® dans le MM est également justifiée par l’activité antitumorale du blinatumomab, qui est autorisé pour le traitement de certains patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA). Le blinatumomab est une molécule BiTE® qui incite les lymphocytes T cytotoxiques CD3+ et les lymphocytes B CD19+ à reconnaître et à éliminer les blastes CD19+ de la LAL, ce qui entraîne un gain de survie de 3,7 mois par rapport à la chimiothérapie chez les patients atteints de LAL à cellules B négatives au chromosome Philadelphie. Les molécules BiTE® pour le MM comprennent un scFv qui s’engage dans la sous-unité CD3ε du récepteur des cellules T, tandis que l’autre s’engage dans un antigène spécifique de la tumeur exprimé sur les cellules malignes. Ce double engagement conduit à la formation d’une synapse cytolytique entre la cellule T et la cellule exprimant le BCMA. Comme la formation de la synapse cytolytique est indépendante de la reconnaissance standard de l’antigène et de la costimulation médiée par le complexe majeur d’histocompatibilité de classe I, la lyse de la cellule tumorale cible se produit d’une manière indépendante des mécanismes d’échappement immunitaire que les cellules tumorales peuvent développer pour échapper à la détection. CD3ε est exprimé par toutes les cellules T CD8+ et CD4+, ce qui permet l’activation des cellules T polyclonales, leur expansion, la production de cytokines et la lyse des cellules tumorales .

AMG 420

AMG 420, anciennement BI 836909, est une molécule BCMA × CD3 BiTE® qui a été étudiée chez des patients atteints de RRMM (tableau 2). Les données d’une première étude de phase 1 à doses croissantes chez l’homme (NCT02514239) ont rapporté un taux de réponse objective (ORR) de 70 % (7/10) à 400 μg/jour, qui comprenait cinq CR MRD-négatifs (c’est-à-dire un taux de MRD-négativité de 50 %), un VGPR et un PR . La maladie résiduelle minimale dans cette étude a été définie comme <1 cellule tumorale pour 104 cellules normales dans la moelle osseuse par cytométrie de flux. Au moment de la coupure pour les données les plus récemment présentées, certaines réponses étaient durables sur 1 an, et deux patients étaient en traitement continu à la dose de 400 μg/jour. Dans l’ensemble, le délai médian avant toute réponse était de 1 mois. Les effets indésirables graves (EIG) observés chez plus d’un patient étaient des infections et une polyneuropathie (PN). Les EIG liés au traitement comprenaient deux PN de grade 3 et un œdème de grade 3. Un syndrome de libération de cytokines (SRC) de grade 2 ou 3 a été observé chez 3 des 42 patients inclus dans l’étude de phase 1. AMG 701, une molécule BiTE® à demi-vie prolongée ciblant la BCMA, semble induire une puissante lyse dirigée par les lymphocytes T des cellules MM BCMA-positives in vitro et est en cours de développement clinique.

PF-06863135

PF-06863135 (PF-3135) est un AcM IgG bispécifique humanisé constitué de bras ciblant les anti-CD3 et les anti-BCMA appariés par une technologie de mutation charnière au sein d’un squelette IgG2a . Les résultats d’innocuité d’une étude de phase 1 à escalade de dose chez des patients atteints de RRMM suggèrent que le PF-3135 est bien toléré, sans toxicité limitant la dose ou événement SRC observé chez les cinq premiers patients traités .

Autres constructions d’anticorps bispécifiques en développement clinique

Autres constructions d’anticorps bispécifiques ciblant la BCMA en développement clinique qui ont démontré une efficacité préclinique comprennent JNJ-957 (une construction d’anticorps bispécifique humanisé BCMA × CD3 avec la technologie DuoBody®) , REGN5458 (une construction d’anticorps bispécifique humanisé BCMA × CD3) , TNB-383B (une construction d’anticorps bispécifique BCMA × CD3 entièrement humaine avec un bras αCD3 faiblement activant qui active préférentiellement les cellules T effectrices par rapport aux cellules T régulatrices) , et CC-93269 (précédemment connu sous le nom de BCMA-TCB2/EM901, une construction d’anticorps bispécifique à base d’IgG1 humaine à double bras avec un site de liaison CD3 et deux sites de liaison BCMA) .

Conjugués anticorps-médicaments

Les ADC sont des AcM ciblant les antigènes associés aux tumeurs (TAA) conjugués à des charges utiles toxiques, telles que l’inhibiteur de polymérisation de la tubuline monométhyl auristatine F (MMAF), la pyrrolobenzodiazépine (PBD) ou l’inhibiteur de l’ARN polymérase II α-amanitine, en utilisant un lieur clivable ou non clivable . Une fois liés aux cellules cibles exprimant le TAA, les CDA sont internalisés et la charge toxique est libérée pour induire des dommages à l’ADN et la mort cellulaire (Fig. 2). Les lieurs clivables sont traités enzymatiquement dans la cellule cible, tandis que l’action des CDA avec des lieurs non clivables nécessite la dégradation de l’anticorps attaché dans les lysosomes pour libérer la charge utile. Actuellement, un ADC anti-BCMA (GSK2857916) a démontré une activité antimyélomateuse dans un essai de phase 1 (tableau 2 ; décrit plus loin), et d’autres ont été étudiés dans des espèces précliniques.

GSK2857916

L’ADC anti-BCMA GSK2857916 consiste en un AcM anti-BCMA humanisé de type IgG1 afucosylé, conjugué à l’inhibiteur de polymérisation de la tubuline MMAF . L’utilisation d’une région Fc défucosylée facilite également la liaison des cellules effectrices afin de promouvoir la lyse cellulaire des cellules tumorales exprimant le BCMA par le biais d’une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant des anticorps et d’une phagocytose à médiation cellulaire dépendant des anticorps. Le GSK2857916 a été étudié dans le cadre d’un essai de phase 1 chez des patients atteints de MM progressif (NCT02064387) qui comprenait une escalade et une expansion de la dose (tableau 2). Le GSK2857916 a été administré en perfusion d’une heure toutes les trois semaines, et le taux de survie dans la phase d’augmentation de la dose était de 60 % (21/35 patients), dont deux sCR, trois CR, 14 VGPR et deux PR. La SSP médiane globale chez ces patients était de 12,0 mois. Les effets indésirables (EI) de grade 3 ou 4 les plus fréquents pendant la phase d’expansion de dose étaient la thrombocytopénie (34 %) et l’anémie (17 %). Des événements cornéens ont été signalés chez 69 % des patients, dont la plupart étaient de sévérité légère à modérée, et ont eu une durée médiane de 35 jours. GSK2857916 a reçu la désignation de thérapie révolutionnaire par la Food and Drug Administration (FDA) américaine en novembre 2017 et fait actuellement l’objet d’essais cliniques en association avec les thérapies IMiD pour le traitement des patients atteints de RRMM .

Autres ADC anti-BCMA en développement clinique

Autres ADC anti-BCMA en développement clinique comprennent le HDP-101 (un anticorps anti-BCMA conjugué à l’amanitine, un inhibiteur de l’ARN polymérase II), qui peut fournir une activité antitumorale puissante chez les patients présentant des délétions 17p en raison de l’expression réduite de la sous-unité A de l’ARN polymérase II chez ces patients, et MEDI2228, un AcM anti-BCMA conjugué à la tésirine PBD via un lieur clivable .

Thérapie par cellules T modifiées par un récepteur d’antigène chimérique (CAR)

Les cellules T CAR sont des cellules T génétiquement modifiées qui expriment un CAR ciblé contre un TAA spécifique, qui, lors de la liaison, initie l’activation des cellules T de manière indépendante de l’antigène leucocytaire humain (Fig. 3) . Ces constructions CAR consistent en des scFv ciblés contre un TAA (généralement murins ou humains) connectés au domaine de signalisation intracellulaire CD3ζ ainsi qu’à des domaines de costimulation (par exemple, CD28, OX40, 4-1BB) par un espaceur extracellulaire et un domaine transmembranaire. Les CAR de première génération ne contenaient qu’un domaine de signalisation CD3ζ, mais les CAR de nouvelle génération ont inclus de multiples domaines de costimulation pour augmenter la probabilité de prolifération des cellules T CAR. Il a été démontré que la prolifération des cellules T CAR in vivo est en corrélation avec l’activité clinique et est fréquemment évaluée dans les études précliniques et cliniques .

Les cellules T CAR sont généralement générées à partir de cellules T autologues prélevées chez le patient par leucaphérèse, modifiées pour exprimer le CAR, et expansées ex vivo. Pendant la fabrication des cellules CAR T, les patients peuvent recevoir une chimiothérapie de transition pour maintenir le contrôle de la maladie avant que les cellules CAR T soient prêtes à être réinjectées au patient. Avant la réinfusion des cellules CAR T expansées, la plupart des patients subissent un régime de chimiothérapie de conditionnement par déplétion lymphatique (par ex, fludarabine et cyclophosphamide), qui réduit les niveaux endogènes de lymphocytes afin de créer un environnement favorable à l’expansion, la persistance et l’activité ultérieure des cellules CAR T .

Thérapies à cellules CAR T anti-BCMA en développement clinique

Plusieurs thérapies à cellules CAR T ciblant la BCMA ont démontré leur efficacité dans les essais cliniques de phase précoce (tableau 3). Bien que les constructions de ces cellules T CAR partagent certaines similitudes, elles diffèrent par les domaines costimulateurs utilisés (par exemple, 4-1BB , CD28 , OX40 ), les régions charnières (par exemple, CD8 ), le domaine transmembranaire (par exemple, CD8 , CD28 ), l’espèce utilisée pour générer des scFv anti-BCMA (par exemple, murin, humain, lama ), et l’utilisation de modifications pour améliorer la sécurité de la thérapie par cellules T CAR (par exemple, récepteur du facteur de croissance épidermique tronqué ou autres interrupteurs de sécurité ). Le processus de génération des thérapies à base de cellules T CAR peut également différer sensiblement d’un composé à l’autre, y compris la méthode de transduction (rétrovirale ou lentivirale) et les milieux de culture utilisés pour l’enrichissement et la stimulation ex vivo des cellules T CAR (par exemple, billes paramagnétiques recouvertes d’AcM anti-CD3/anti-CD28, OKT3, inhibiteurs de la phosphoinositide 3 kinase). Il convient de noter que, bien que la plupart des thérapies à cellules T CAR à ce jour soient transduites à l’aide d’un vecteur rétroviral ou lentiviral, la thérapie à cellules T CAR P-BCMA-101 est produite à l’aide du système de modification de l’ADN piggyBacTM et est la seule thérapie à cellules T CAR ciblant BCMA produite à l’aide d’une méthode de transduction non virale à ce jour .

En plus des différences dans la structure et la fabrication des constructions de cellules CAR T, les conceptions et les résultats des essais cliniques ont différé entre les thérapies de cellules CAR T ciblées par BCMA à ce jour, y compris les différences dans les populations de patients étudiées, le dosage et la persistance des cellules CAR T, et les données d’efficacité et de sécurité (tableau 3). Les données cliniques pour plusieurs de ces thérapies montrent un ORR > 80% chez les patients atteints de RRMM. Les EI les plus fréquents dans toutes les thérapies sont le SRC et la neurotoxicité, bien que l’incidence, la gravité et le délai d’apparition du SRC varient selon la thérapie.

bb2121 et bb21217

La thérapie par cellules CAR T bb2121 a été étudiée chez des patients atteints de RRMM qui présentent une expression ≥50% de BCMA sur les cellules malignes . L’ORR était de 85% (28/33 patients) et 45% des patients ont présenté une CR ou sCR, avec une durée médiane de réponse de 10,9 mois. La SSP médiane était de 11,8 mois. Chez les 16 répondeurs évalués pour la négativité de la MRD, 100 % étaient négatifs à 10-4 cellules ou mieux, 94 % étaient négatifs à 10-5 cellules ou mieux, et 19 % étaient négatifs à 10-6 cellules. En revanche, deux patients qui n’ont pas obtenu de réponse au bb2121 étaient MRD positifs 1 mois après la perfusion. Les 33 patients ont présenté des EI, 97 % des patients ayant présenté au moins un EI de grade ≥ 3. Des SRC sont survenus chez 76 % des patients, dont des SRC de grade 3 chez deux patients. Parmi les 14 patients ayant présenté une neurotoxicité, un patient a présenté une neurotoxicité de grade 4 11 jours après la perfusion. Sur la base des premières données cliniques, bb2121 a reçu la désignation de thérapie innovante de la FDA fin 2017.

Une autre construction de cellules T CAR similaire à bb2121, connue sous le nom de bb21217, est également en cours d’investigation clinique . Ces cellules T CAR sont cultivées en présence de l’inhibiteur de phosphoinositide 3 kinase bb007 ex vivo pour promouvoir un phénotype de type mémoire, ce qui est supposé augmenter la persistance et la puissance des cellules T CAR. Parmi les sept patients traités, l’ORR était de 86% (un sCR, trois VGPR, et deux PR), et les trois répondeurs évaluables étaient tous MRD négatifs par séquençage de nouvelle génération. Un SRC a été observé chez 62,5 % (5/8) des patients, dont un cas de SRC de grade 3 qui s’est accompagné d’une encéphalopathie de grade 4 avec des signes de syndrome d’encéphalopathie réversible postérieure.

NIH CAR-BCMA

NIH CAR-BCMA a été étudié dans un essai de phase 1 à dose croissante chez des patients présentant un MM mesurable et une expression uniforme de BCMA sur les PCs . Parmi les 16 patients traités avec des doses de 9 × 106 cellules/kg ou plus, l’ORR était de 81 % (13/16), et les 11 patients évalués présentaient tous une maladie MRD-négative 2 mois après la perfusion de NIH CAR-BCMA, évaluée par cytométrie de flux dans la moelle osseuse (limite de détection, 7 × 10-6). La durée des réponses au myélome variait de 2 à 51 semaines, et 6 des 11 patients qui étaient MRD négatifs avaient une réponse en cours lors du dernier suivi avant publication. La toxicité liée au traitement était légère aux doses plus faibles (aucun SRC de grade ≥ 3). Cependant, la toxicité liée au SRC était substantielle à la dose la plus élevée testée (9 × 106 cellules/kg), en particulier pour les patients présentant une charge tumorale élevée, et, dans l’ensemble, 38 % des patients ont eu besoin d’un soutien vasopresseur pour une hypotension. Les toxicités neurologiques accompagnant le SRC sévère étaient limitées à la confusion ou au délire, à l’exception d’un patient qui a présenté une encéphalopathie et une faiblesse musculaire correspondant à une PN.

FCARH143

FCARH143 est une thérapie cellulaire CAR entièrement humaine ciblant le BCMA qui est formulée dans un rapport 1:1 de cellules T CAR CD4+ à CD8+ pour la perfusion et qui exprime un récepteur du facteur de croissance épidermique humain non fonctionnel tronqué pour aider à identifier les cellules T transduites . Les résultats préliminaires d’un essai de phase 1 en cours chez des patients atteints de RRMM ont indiqué que le traitement par FCARH143 était associé à un ORR de 100 % à 28 jours chez 6 patients évaluables, et les 6 patients ne présentaient aucune anomalie détectable dans la moelle osseuse par immunohistochimie et cytométrie de flux. Tous les patients étaient actuellement en vie après une médiane (fourchette) de 16 (2-26) semaines de suivi. Un SRC de grade 2 ou inférieur a été ressenti par 86% des patients et aucune neurotoxicité n’a été observée.

LCAR-B38M

LCAR-B38M est une thérapie par cellules CAR T à double liaison épitopique dirigée contre deux épitopes BCMA distincts qui a été étudiée dans un essai de phase 1 chez des patients atteints de RRMM . Le traitement par trois perfusions de LCAR-B38M administrées sur 7 jours a permis d’obtenir un ORR de 88% (50/57 patients), dont 39 CR, trois VGPR et huit PR, et un taux de négativité de la MRD de 63% (36/57 patients) évalué par cytométrie en flux dans la moelle osseuse, défini comme <1 cellule tumorale pour 104 cellules normales. Au moment de la clôture des données avant publication, 20 % des patients ayant obtenu une RP ou mieux avaient ensuite progressé. La SSP médiane était de 15 mois. Les EI de grade ≥ 3 les plus fréquents étaient la leucopénie (30 %), la thrombocytopénie (23 %) et l’élévation de l’aspartate aminotransférase (21 %). Quatre-vingt-dix pour cent (51/57) des patients ont présenté un SRC de toute sévérité, dont quatre patients (7 %) avec un SRC de grade ≥ 3, et une neurotoxicité de grade 1 a été observée chez un patient. Une efficacité et une sécurité similaires ont été observées dans un essai exploratoire supplémentaire de LCAR-B38M sur un site séparé avec 17 patients atteints de RRMM, indépendamment du fait que LCAR-B38M ait été administré en trois perfusions ou en une seule perfusion .

JCARH125

JCARH125 est une thérapie par cellules CAR T entièrement humaine avec un domaine costimulatoire 4-1BB qui a été étudiée dans un essai multicentrique de phase 1/2 chez des patients atteints de RRMM (EVOLVE) . Parmi les 44 patients traités à des doses de 50, 150 ou 450 × 106 cellules, l’ORR était de 82 %, 48 % des patients obtenant un VGPR ou plus. Certains patients ont présenté des réponses améliorées au fil du temps, et six des neuf patients évaluables étaient MRD négatifs par séquençage de nouvelle génération (définis comme ≤1 cellule tumorale pour 105 cellules normales) au jour 29 après la perfusion. Des SRC sont survenus chez 80 % des patients et 9 % ont présenté des SRC de grade ≥ 3. Une neurotoxicité de grade 1 à 2 et de grade ≥ 3 est survenue chez 18 et 7 % des patients, respectivement.

MCARH171

MCARH171 est une thérapie cellulaire CAR T d’origine humaine avec un système de sécurité EGFR tronqué qui a été étudiée dans un essai de phase 1 à dose croissante . Chez 11 patients, le TRO était de 64 % pour tous les niveaux de dose testés ; les cinq patients ayant reçu les niveaux de dose les plus élevés testés (≥450 × 106 cellules) ont obtenu une réponse objective. Les réponses ont duré de 17 à 235 jours, avec trois des cinq patients traités aux doses les plus élevées ayant des réponses de plus de 6 mois et deux patients ayant des réponses continues à 7,5 et 10 mois de suivi. Des SRC de grade 1-2 et de grade 3 sont survenus chez 40 % et 20 % des patients, respectivement, et un cas de neurotoxicité de grade 2 (encéphalopathie) a été rapporté.

CART-BCMA

CART-BCMA est une thérapie par cellules T CAR avec un scFv entièrement humain avec un domaine costimulateur 4-1BB qui a été étudié dans une étude de phase 1, ouverte, chez des patients atteints de RRMM . Vingt-cinq patients ont été traités dans trois cohortes de doses, qui variaient en fonction du niveau de dose de CART-BCMA et/ou de la co-administration de cyclophosphamide (tableau 3). Le taux de survie des 25 patients traités était de 48 % et était plus élevé (55 %) chez ceux qui recevaient la dose la plus élevée (1-5 × 108 cellules CART-BCMA). La durée médiane (intervalle) de la réponse était de 124,5 (29-939+) jours. Trois patients n’avaient toujours pas progressé au moment de la clôture des données, avec une survie globale médiane de 502 jours parmi tous les patients traités. Des EI de grade 3 ou plus ont été observés chez 96 % (24/25) des patients, indépendamment de l’attribution au médicament étudié. Des SRC ont été observés chez 88 % des patients (32 % de grade 3 ou 4), et 32 % des patients ont présenté une neurotoxicité (dont 3 cas d’encéphalopathie de grade 3-4).