ApoA-1 dans le diabète : Biens endommagés

Le diabète est un facteur de risque majeur pour le développement de l’athérosclérose. Outre un risque accru d’accident vasculaire cérébral, d’infarctus du myocarde et de maladie vasculaire périphérique, les diabétiques souffrent d’une forme particulièrement agressive d’athérosclérose avec une plus grande mortalité à l’hôpital après un infarctus du myocarde et une incidence plus élevée d’insuffisance cardiaque, s’ils survivent (1-3). Bien que les diabétiques présentent souvent d’autres facteurs de risque d’athérosclérose (par ex, hypertension, hypercholestérolémie, obésité), le risque supplémentaire conféré par le diabète et la maladie vasculaire et myocardique particulièrement agressive qui affecte les diabétiques suggèrent que l’athérosclérose associée au diabète implique des mécanismes pathogéniques uniques.

Les perturbations métaboliques systémiques du diabète, notamment l’hyperglycémie et l’hyperlipidémie, jouent probablement un rôle central dans la pathogenèse de l’athérosclérose associée au diabète par la génération d’un stress oxydatif. L’hyperglycémie entraîne une augmentation du flux dans la voie des polyols, la formation de produits finaux de glycation avancée, l’activation des isoformes de la protéine kinase C et l’augmentation du flux dans la voie des hexosamines, tous ces facteurs pouvant contribuer à augmenter le stress oxydatif (4-6). L’excès d’acides gras libres délivrés aux tissus non adipeux peut entraîner la formation d’espèces réactives de l’oxygène (ERO) par le biais de cycles de phosphorylation oxydative, d’activation de la NADPH oxydase et d’altérations de la structure mitochondriale qui précipitent la production d’ERO (7-9). En plus des preuves de l’activation de ces voies dans les cellules endothéliales en culture, les études humaines soutiennent la notion d’un stress oxydatif systémique accru chez les sujets diabétiques chez qui l’augmentation des taux circulants de molécules d’adhésion et de lipides oxydés est corrélée à l’augmentation de l’A1C et de l’hypertriglycéridémie (10). Les effets du stress oxydatif dans le diabète à la fois sur la paroi vasculaire et sur les lipoprotéines dans la circulation peuvent favoriser l’athérogenèse.

Dans ce numéro de Diabetes, Jaleel et al. (11) fournissent des preuves intrigantes qu’un mauvais contrôle glycémique dans le diabète de type 1 est associé à des dommages oxydatifs accélérés sur l’apolipoprotéine (apo) A-1. Ces chercheurs ont adapté une approche de type pulse-chase, classiquement utilisée dans les expériences de culture cellulaire, pour marquer les protéines nouvellement synthétisées avec de la 13C-phénylalanine chez des sujets humains. Ils ont ensuite analysé diverses isoformes d’apoA-1 plasmatiques par séparation bidimensionnelle sur gel et spectrométrie de masse. Cette approche a permis de quantifier l’enrichissement isotopique dans les formes nouvellement synthétisées de la protéine contenant le propeptide et dans les formes clivées plus matures, qui forment ensemble un train de charge de cinq taches dans les analyses sur gel bidimensionnel. Comme prévu, l’enrichissement isotopique quelques heures après l’impulsion d’isotopes stables était le plus élevé dans les formes immatures, et au cours des 10 jours, il s’est  » poursuivi  » dans les formes plus matures de la protéine dépourvue du propeptide. Il est important de noter que les formes plus anciennes d’apoA-1 ont accumulé beaucoup plus de preuves de dommages, y compris la déamidation, l’oxydation et la carbonylation des acides aminés, des modifications post-traductionnelles qui ont probablement contribué à leur migration altérée dans la focalisation isoélectrique. Bien que le profil d’apoA-1 des diabétiques de type 1 pendant la perfusion d’insuline n’ait pas été distingué de celui des sujets témoins, les diabétiques de type 1 privés d’insuline ont montré une augmentation des dommages oxydatifs à l’apoA-1 nouvellement synthétisée (Fig. 1).

Ces résultats s’ajoutent à un ensemble croissant de preuves moléculaires sur la façon dont le stress oxydatif qui accompagne un mauvais contrôle métabolique a un impact sur la physiologie. On sait depuis longtemps que les ROS peuvent endommager les acides nucléiques, les membranes et les protéines des cellules. Il n’est donc pas surprenant que des dommages similaires puissent affecter des protéines plasmatiques telles que l’apoA-1. Les mécanismes transcriptionnels, post-traductionnels et de signalisation ont été bien décrits dans les études sur la réponse cellulaire au stress oxydatif (12-14). Étant donné que l’apoA-1 est un composant majeur des HDL, qui protègent contre l’athérosclérose en facilitant l’élimination du cholestérol des macrophages dans la paroi artérielle et en favorisant le transport inverse du cholestérol, les prolongements évidents de ce travail seront de déterminer si les changements observés par Jaleel et al. dans les formes d’apoA-1 sont dus directement au stress oxydatif (par ex, atténuées après un traitement antioxydant), avec quelles sous-classes de HDL l’apoA-1 endommagée s’associe, et si les formes modifiées de l’apoA-1 affectent la clairance ou la fonction des HDL. Les premiers aspects fourniront un aperçu mécaniste de l’étiologie de ces changements. Les deux derniers aspects ont le potentiel de relier fonctionnellement les observations biochimiques des chercheurs à un risque cardiovasculaire accru dans le diabète.

Bien qu’un faible taux plasmatique de HDL soit un facteur de risque indépendant de maladie coronarienne (15,16), il est de plus en plus clair que les perturbations du métabolisme des HDL peuvent altérer la fonction des HDL et favoriser l’athérosclérose indépendamment des taux plasmatiques de HDL (17-19). En fait, les taux de cholestérol HDL ne suffisent pas à eux seuls à rendre compte de la variation fonctionnelle des particules HDL et du risque cardiovasculaire associé pour les sujets individuels (20). Conjugués à l’échec des traitements visant à augmenter le taux de HDL dans les récents essais cliniques pour réduire les événements cardiovasculaires (21), ces résultats suggèrent que la compétence fonctionnelle des HDL pourrait être aussi importante que les taux plasmatiques absolus de HDL. Il est probable qu’une voie importante pour la génération de HDL dysfonctionnels est le dommage oxydatif, tel que celui précipité par l’hyperglycémie et l’hyperlipidémie (22).

Le dommage à l’apoA-1 décrit dans l’article original ci-joint s’ajoute à une liste croissante d’altérations du HDL qui peuvent altérer sa fonction in vivo. La paraoxanase-1 (PON1) associée au HDL, qui est principalement responsable des propriétés anti-oxydantes du HDL qui empêchent l’oxydation des LDL, est réduite chez les sujets diabétiques et est associée à une capacité anti-oxydante défectueuse (23,24). L’activité antioxydante des HDL est encore altérée par la formation de produits finaux de glycation avancée qui interfèrent avec l’activité de la PON1 et réduisent l’efflux de cholestérol vers les HDL (25,26). Il a été démontré que l’oxydation in vitro de l’apoA-I altère la capacité du HDL à activer la lécithine:cholestérol acyltransférase, l’enzyme responsable de la conversion du HDL naissant en HDL mature riche en esters de cholestérol, et à interagir avec le transporteur A1 à cassette de liaison à l’ATP pour faciliter l’exportation du cholestérol (27-29). La perturbation de cette étape critique dans la voie de transport inverse du cholestérol est susceptible d’avoir des effets profonds sur la mobilisation du cholestérol à partir des tissus vasculaires. Au-delà de ces analyses, l’examen protéomique des HDL est susceptible d’identifier des changements dans d’autres protéines qui ont un impact sur la fonction des lipoprotéines dans le cadre d’un mauvais contrôle métabolique du diabète. En outre, l’examen des constituants lipidiques des particules HDL, qui sont pareillement sensibles à l’oxydation, est susceptible de fournir des indications tout aussi importantes sur le dysfonctionnement des HDL et la susceptibilité accrue à l’athérosclérose dans le diabète.

• © 2010 par l’American Diabetes Association.

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