Arginine Vasopressine dans le choc vasodilatoire avancé

Le choc vasodilatoire est caractérisé par une faible pression artérielle due à une diminution significative de la résistance vasculaire systémique.1 Bien que le sepsis et la chirurgie cardiovasculaire nécessitant un pontage cardio-pulmonaire soient les causes les plus fréquentes,2 une vasodilatation massive peut résulter d’un choc de toute origine.1

Un traitement adéquat comprend un traitement spécifique de la maladie sous-jacente, une réanimation volumique et l’utilisation de médicaments vasopresseurs pour rétablir la pression artérielle.3 Actuellement, les catécholamines sont les agents vasopresseurs de choix utilisés en clinique pour soutenir la pression artérielle et assurer une perfusion adéquate des organes. Malheureusement, le développement d’une hyposensibilité adrénergique avec perte des effets presseurs des catécholamines est une complication redoutée dans les états avancés de choc vasodilatateur.4 L’augmentation progressive du traitement par catécholamines entre fréquemment dans un cercle vicieux d’effets secondaires indésirables majeurs entraînant une détérioration clinique continue nécessitant un nouvel excès de catécholamines. Dans ces situations, les taux de mortalité approchent les 100%.5 Par conséquent, des agents vasopresseurs capables de stabiliser la fonction cardiocirculatoire dans des situations d’excès de catécholamines seraient d’un grand bénéfice.

L’arginine vasopressine (AVP) est une puissante hormone vasopressive endogène de la neurohypophyse. Des rapports de cas et de petits essais cliniques ont montré que la perfusion continue d’AVP peut inverser l’hypotension en cas de choc vasodilatateur résistant aux catécholamines.6-8 Malheureusement, on sait peu de choses sur les éventuels effets secondaires indésirables de l’AVP utilisée pour cette indication. En particulier, l’hypoperfusion gastro-intestinale, une complication fréquente des maladies critiques graves, peut être aggravée par l’AVP9.

Par conséquent, nous avons réalisé une étude prospective, randomisée et contrôlée pour évaluer les différences dans la réponse hémodynamique et les fonctions organiques chez les patients présentant un choc vasodilatateur avancé recevant soit une perfusion combinée d’AVP et de norépinéphrine (NE), soit la NE seule.

Méthodes

Le protocole d’étude a été approuvé par le comité d’éthique de l’Université Leopold Franzens d’Innsbruck. L’étude a été réalisée à la Division de médecine intensive générale et chirurgicale, qui est responsable de 23 lits de soins intensifs situés dans deux unités distinctes dans un hôpital universitaire.

Patients

De février 2001 à avril 2002, 48 patients gravement malades souffrant d’un choc vasodilatateur lié à une chirurgie cardiovasculaire ou dû au syndrome de réponse inflammatoire systémique, avec ou sans sepsis,10 avec une pression artérielle moyenne (PAM) <70 mm Hg malgré une réanimation volumique adéquate, et avec des besoins en NE dépassant 0,5 μg – kg-1 – min-1 ont été inscrits de manière prospective. Tous les patients ont fait l’objet d’une surveillance invasive, notamment via l’utilisation d’un cathéter d’artère pulmonaire. La réanimation volumique a été effectuée en fonction de la réponse du volume systolique à la charge liquidienne. La normovolémie a été supposée lorsque la perfusion répétée de colloïdes ne permettait pas d’augmenter le volume systolique. La pression capillaire pulmonaire, où le volume systolique était maximal, a été utilisée comme cible thérapeutique pour une réanimation volumique supplémentaire. Si l’indice du volume systolique restait <25 mL – min-1 – m-2 ou l’indice cardiaque <2 L – min-1 – m-2, la perfusion de milrinone était commencée à des doses allant de 0,3 à 0,6 μg – kg-1 – min-1.

Conception de l’étude

Les patients ont été répartis au hasard entre un groupe AVP et un groupe NE (figure). Dans le groupe AVP, une perfusion supplémentaire d’AVP (Pitressin, Parke Davis) a été administrée conformément à notre protocole institutionnel, y compris la perfusion d’AVP à un taux constant de 4 U/h. Aucune injection en bolus n’a été effectuée. La perfusion de NE a été ajustée pour maintenir une PAM ≥70 mm Hg. Lorsque les besoins en NE ont diminué à <0,3 μg – kg-1 – min-1, la perfusion d’AVP a été réduite progressivement en fonction de la réponse de la MAP aux réductions d’AVP.

Chez les patients NE, une PAM ≥70 mm Hg était atteinte en ajustant la perfusion de NE si nécessaire. Pour les patients chez qui les besoins en NE dépassaient 2,26 μg – kg-1 – min-1, le protocole d’étude était abandonné et une perfusion supplémentaire d’AVP était initiée à 4 U/h. Dans une étude rétrospective précédente, nous avons déterminé que les doses de NE dépassant 2,26 μg – kg-1 – min-1 étaient significativement associées à la mortalité en unité de soins intensifs (USI).9

Points finaux de l’étude

Le point final primaire de l’étude était d’évaluer les différences hémodynamiques entre les groupes pendant la période d’observation de 48 heures. Comme point final secondaire de l’étude, les changements dans d’autres fonctions d’un seul organe, y compris les paramètres gastriques dérivés par tonométrie pendant la période d’étude, ont été évalués.

Données démographiques

L’âge, la classification de l’American Society of Anesthesiologists11, le diagnostic d’admission et le score physiologique aigu simplifié II12 pendant les 24 premières heures après l’admission aux soins intensifs ont été enregistrés. À l’entrée dans l’étude, un score modifié du syndrome de dysfonctionnement d’organes multiples de Goris9 a été calculé à partir des pires données cliniques et de laboratoire. La durée du séjour en unité de soins intensifs et la mortalité en unité de soins intensifs ont été documentées.

Hémodynamique

La fréquence cardiaque, la PAM, la pression artérielle pulmonaire moyenne, la pression capillaire pulmonaire en coin et les indices du volume cardiaque et du volume systolique ont été enregistrés chez tous les patients et documentés ainsi que les besoins en NE et en milrinone avant l’entrée dans l’étude et à 1, 12, 24 et 48 heures après l’entrée dans l’étude. L’indice de résistance vasculaire systémique, l’indice de travail du ventricule gauche (LVSWI), le transport d’oxygène systémique et l’indice de consommation ont été calculés selon des formules standard. L’incidence et les types de nouvelles tachyarythmies ont été surveillés pendant l’étude. Les tachyarythmies ont été définies comme un rythme non sinusoïdal avec des fréquences cardiaques supérieures à 100 bpm. Des examens ECG à douze dérivations et des dosages de troponine I sérique ont été réalisés avant l’entrée dans l’étude et 24 et 48 heures après l’entrée dans l’étude pour rechercher une ischémie ou un infarctus du myocarde.

Fonctions d’un seul organe

La Pco2 de la muqueuse intestinale (Prco2) et le gradient de la Prco2 par rapport à la Pco2 artérielle (Pr-aco2), en tant qu’indicateurs de la perfusion splanchnique, ont été évalués à l’aide d’un tonomètre à air recirculé automatisé (Tonocap, Datex) avant l’entrée dans l’étude et 1, 24 et 48 heures après l’entrée dans l’étude. Le système Tonocap a été utilisé pour analyser le contenu en CO2 par absorption infrarouge à intervalles réguliers. Chez les patients sous alimentation entérale, l’alimentation a été interrompue au moins 1,5 heure avant les mesures. Tous les patients ont reçu des H2-bloquants ou des inhibiteurs de la pompe à protons pendant la période d’observation.

L’état acide/base artériel et les concentrations de lactate artériel ont été documentés avant l’entrée dans l’étude et 1, 24 et 48 heures après l’entrée dans l’étude. Un quotient Pao2/Fio2 a été calculé aux mêmes intervalles. Les mesures ont été effectuées à l’aide du Rapidlab 860 (Chiron Diagnostics). Les concentrations sériques de créatinine, d’aspartate aminotransférase, d’alanine aminotransférase, de bilirubine totale et la numération plaquettaire ont été enregistrées avant l’entrée dans l’étude et 24 et 48 heures après l’entrée dans l’étude. L’incidence de l’hémofiltration veino-veineuse et l’apparition de nouvelles lésions cutanées ischémiques, définies comme de nouvelles zones de peau tachetée ou livide à un ou plusieurs endroits du corps, ont été documentées pendant la période d’étude.

Analyse statistique

La taille de l’échantillon a été précalculée sur la base d’une étude rétrospective antérieure.9 Pour détecter des différences cliniquement pertinentes dans les principales variables de résultat et en supposant une erreur alpha de 0,05 et une puissance de 80 %, une taille d’échantillon d’au moins 20 patients dans chaque groupe a été calculée. Le nombre de patients recrutés a été porté à 48 pour compenser l’abandon de données lié au décès. La randomisation des patients a été effectuée à l’aide d’un système de génération de nombres aléatoires.

Les données démographiques, l’incidence des nouvelles tachyarythmies et de l’ischémie/infarctus du myocarde, la survenue de lésions cutanées ischémiques et le nombre de patients sous hémofiltration veineuse ont été comparés à l’aide des tests t de Student, des tests χ2 ou des tests U de Mann-Whitney, selon le cas.

Les différences entre les groupes et au sein des mesures répétées concernant les variables hémodynamiques et les variables relatives à un seul organe ont été analysées à l’aide de modèles linéaires à effets mixtes pour tenir compte des abandons liés au décès13. Les effets principaux entre les groupes et au sein des mesures répétées ont été donnés et considérés comme indiquant une signification statistique si <0,05. Les effets principaux entre les groupes et au sein des mesures répétées ont été indiqués et considérés comme statistiquement significatifs si <0,05. Les tests de Shapiro-Wilks ont été utilisés pour vérifier la normalité, qui était approximativement satisfaite pour toutes les variables rapportées, à l’exception de la Prco2 et de la Pr-aco2, qui ont été log-transformées. Toutes les données sont données en valeurs moyennes±SD, sauf indication contraire.

Résultats

Le tableau 1 montre les caractéristiques des patients AVP et NE. Il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes en ce qui concerne l’âge, la classification de l’American Society of Anesthesiologists, l’incidence du syndrome de réponse inflammatoire systémique, le choc septique et postcardiotomie, le Simplified Acute Physiological Score II à l’admission en USI, la gravité du syndrome de dysfonctionnement d’organes multiples, la durée du séjour en USI et la mortalité en USI.

Hémodynamique

Le tableau 2 montre les changements dans les variables hémodynamiques des patients AVP et NE. Les patients AVP ont présenté une fréquence cardiaque significativement plus élevée au départ (P=0,033). Pendant la perfusion d’AVP, la fréquence cardiaque a diminué (P=0,003) et était significativement plus faible par rapport aux patients NE, tandis que la MAP a augmenté (P<0,001) et est restée significativement plus élevée que chez les patients NE. L’indice cardiaque, l’indice du volume systolique et l’IVSVG étaient significativement plus élevés, les besoins en NE étant significativement plus faibles chez les patients AVP. Nous avons observé une augmentation significative du LVSWI (P=0,004) en même temps qu’une réduction significative du soutien de l’EN (P=0,001) chez les patients AVP. En revanche, les besoins en NE ont significativement augmenté chez les patients NE (P=0,019). Dans les deux groupes, 75% des patients (18 sur 24) ont reçu une perfusion continue de milrinone.

Nous avons observé une différence significative dans l’incidence des tachyarythmies d’apparition récente entre les groupes. Deux des 24 patients (8,3%) recevant de l’AVP ont développé une fibrillation auriculaire tachycardique d’apparition récente, alors que 14 des 24 patients NE (54,3%) ont présenté une fibrillation auriculaire tachycardique d’apparition récente pendant la période d’observation (P<0,001). Il n’y a pas eu de différence dans l’incidence de l’ischémie myocardique et de l’infarctus du myocarde entre les groupes. Deux patients NE ont développé une ischémie myocardique, et 1 patient NE a développé un infarctus du myocarde pendant l’étude. Il n’y avait pas de différence dans les valeurs de troponine I entre les patients AVP et NE (tableau 3).

Fonctions mono-organes

Changements des variables gastriques dérivées par tonométrie, l’état acide/base, les concentrations de lactate artériel, le gradient Pao2/Fio2, les concentrations de créatinine sérique, les enzymes hépatiques, les concentrations de bilirubine totale et la numération plaquettaire sont présentés dans le tableau 3. La Prco2 et la Pr-aco2 étaient significativement plus faibles chez les patients de l’étude par rapport aux patients de l’EN. La Prco2 a significativement augmenté chez les patients NE (P=0,027) au cours de la période d’observation.

Les concentrations de lactate artériel ont significativement diminué chez les patients AVP (P=0,002) et NE (P=0,005), tandis que la numération plaquettaire a significativement diminué (P=0,018) chez les patients AVP uniquement. Les concentrations de bilirubine totale étaient significativement plus élevées chez les patients sous AVP que chez les patients sous NE et ont significativement augmenté pendant la période d’observation (P=0,037). Il n’y avait pas de différence entre les groupes pour les autres variables. Pendant la période d’étude, 22 des 24 patients AVP et NE (91,7%) étaient sous hémofiltration veino-veineuse continue.

La survenue de complications cliniques pendant la période d’étude est la suivante : 7 des 24 patients AVP (29,2%) et 6 des 24 patients NE (25%) ont développé de nouvelles lésions cutanées ischémiques (P=1). Un patient du groupe NE est décédé d’une ischémie et d’une nécrose intestinale totale pendant la période d’étude.

Discussion

Dans cette étude prospective, randomisée et contrôlée, la perfusion combinée d’AVP et de NE s’est avérée être un schéma vasopresseur efficace pour traiter l’insuffisance cardiocirculatoire chez les patients présentant un choc vasodilatateur résistant aux catécholamines. Les patients recevant une perfusion supplémentaire d’AVP présentaient une PAM, un index cardiaque, un index du volume d’attaque et un LVSWI plus élevés et nécessitaient moins de soutien vasopresseur que les patients recevant uniquement de la NE.

La PAM significativement plus élevée chez les patients de l’étude peut s’expliquer par la constriction intense des vaisseaux de résistance périphériques induite par l’AVP. Dans les cellules musculaires lisses artériolaires, la stimulation des récepteurs V1a entraîne une augmentation du calcium ionisé cytoplasmique via la cascade phosphatidyl-inositol-bisphosphonate et provoque ainsi une vasoconstriction14. Contrairement à la vasoconstriction médiée par les catécholamines, les effets vasopresseurs de l’AVP semblent être préservés en cas d’hypoxie et d’acidose.15 En cas de choc vasodilatateur, il a également été démontré que l’AVP influence plusieurs mécanismes impliqués dans la pathogenèse de la vasodilatation. Ces effets médiés par l’AVP comprennent le blocage des canaux potassiques activés par l’ATP, l’atténuation de la production d’oxyde nitrique, ainsi que l’inversion de la dérégulation des récepteurs adrénergiques16.-Comme des études récentes ont rapporté des concentrations sériques d’AVP insuffisamment basses chez des patients présentant un choc vasodilatateur,19 on suppose qu’une carence en AVP endogène peut contribuer à la perte de tonus vasculaire lors d’un choc vasodilatateur.1 Le dysfonctionnement du réflexe barorécepteur, l’inhibition de la production d’AVP et l’épuisement des réserves d’AVP lors d’une hypotension soutenue ont été évoqués comme mécanismes responsables.20 Une perfusion continue d’AVP à raison de 2 à 4 U/h rétablit les concentrations sériques d’AVP aux valeurs observées dans d’autres types d’hypotension.19 Par conséquent, la perfusion d’AVP peut inverser la déficience en AVP et restaurer les effets vasopresseurs endogènes dans le choc vasodilatateur.

Les patients recevant de l’AVP dans la présente étude avaient une performance myocardique significativement meilleure, évaluée par l’indice cardiaque, l’indice du volume systolique et l’IVSGV, que les patients NE. Ces données sont conformes aux résultats d’une récente analyse rétrospective21 et aux conclusions d’autres auteurs.22,23 Plusieurs mécanismes peuvent expliquer cette amélioration de la performance myocardique pendant la perfusion d’AVP. Premièrement, les patients de l’étude ont reçu des doses de NE significativement plus faibles, qui sont connues pour avoir des effets cardiotoxiques et pro-arythmiques.24 Par conséquent, les patients de l’étude ont probablement eu une incidence plus faible de tachyarythmies. Deuxièmement, il a été démontré que l’AVP atténue la génération d’oxyde nitrique stimulée par l’endotoxine et l’interleukine-1β17, ce qui pourrait inverser les effets inotropes négatifs des médiateurs cardiodépresseurs. Troisièmement, des études récentes ont montré que l’AVP augmente le calcium intracellulaire dans les cellules myocardiques par la stimulation des récepteurs V1a, entraînant une réponse inotrope positive directe.25,26 Quatrièmement, l’AVP peut augmenter le débit sanguin myocardique en raison de l’augmentation de la pression de perfusion systémique et de la vasodilatation coronaire sélective.27

Dans les deux groupes, 75 % des patients ont reçu une perfusion de milrinone en raison d’un faible débit cardiaque. Par conséquent, les effets hémodynamiques de l’AVP ne semblent pas être biaisés par un traitement inégal à la milrinone dans les groupes d’étude. En outre, un modèle supplémentaire qui a intégré la milrinone comme cofacteur dans le modèle à effets mixtes a démontré que la perfusion de milrinone n’a influencé aucun des résultats de cette étude.

Les patients de l’étude avaient une incidence significativement plus faible de nouvelles tachyarythmies. On peut supposer que la réduction significative des doses de NE, connues pour avoir des effets proarythmiques substantiels,24 ainsi qu’une amélioration du flux sanguin myocardique, ont contribué à ce résultat. La gravité de l’insuffisance cardiovasculaire, qui est principalement déterminée par l’étendue du soutien des catécholamines, a été identifiée comme un prédicteur indépendant du développement de tachyarythmies chez les patients ayant subi une chirurgie cardiaque dans une étude précédente.28

Un autre résultat important de cette étude est que la perfusion gastro-intestinale évaluée par tonométrie gastrique était significativement meilleure pendant la perfusion combinée d’AVP et de NE par rapport aux patients recevant la NE seule. Ces résultats contrastent de manière frappante avec les rapports faisant état d’une détérioration significative du flux sanguin gastro-intestinal après un traitement par AVP en cas d’hémorragie gastro-intestinale haute29 et pendant la perfusion d’AVP en cas d’hypotension résistante aux catécholamines.30 Alors que des injections en bolus et des doses élevées d’AVP ont été appliquées dans ces études, les doses d’AVP dans ce protocole n’ont jamais dépassé 4 U/h. À faibles doses, une vasodilatation du lit vasculaire splanchnique médiée par l’AVP a été signalée.31 L’amélioration significative de la pression de perfusion systémique peut également expliquer la Prco2 et la Pr-aco2 plus faibles chez les patients recevant de l’AVP. Cependant, il faut considérer que la tonométrie gastrique ne mesure pas directement la perfusion gastro-intestinale et ne peut pas être considérée comme un indicateur précis de la circulation splanchnique dans des conditions pathophysiologiques.32 Par conséquent, l’interprétation des résultats dérivés de la tonométrie ne peut être faite que très prudemment chez ces patients.

Chez les patients traités par AVP, les concentrations de bilirubine totale ont non seulement augmenté pendant la période d’observation mais étaient également significativement plus élevées que chez les patients témoins. Une augmentation significative de la bilirubine totale a déjà été rapportée chez des patients présentant un choc septique et postcardiotomie.9 Cependant, un dysfonctionnement hépatique directement induit par l’AVP n’a pas été décrit auparavant. Les mécanismes possibles de l’augmentation de la bilirubine peuvent être une réduction du flux sanguin hépatique médiée par l’AVP33 ou une altération directe de la fonction hépatocellulaire.

L’AVP est un puissant vasoconstricteur artériolaire au niveau de la peau.34 Des lésions cutanées ischémiques ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par AVP.35 Dans la présente étude, l’incidence des lésions cutanées ischémiques n’était pas différente entre les groupes. Dans l’insuffisance cardiovasculaire avancée, les lésions cutanées ischémiques semblent être un épiphénomène de la maladie sous-jacente grave plutôt qu’une complication spécifique de l’administration d’AVP.

Dans cette étude prospective, randomisée et contrôlée, la perfusion combinée d’AVP et de NE s’est avérée supérieure par rapport à la NE seule dans le traitement de l’insuffisance cardiocirculatoire dans le choc vasodilatateur résistant aux catécholamines. Les patients recevant de l’AVP avaient une pression artérielle significativement plus élevée, une meilleure performance cardiaque et avaient besoin de moins de NE. Une perfusion continue d’AVP a permis de réduire davantage les effets cardiotoxiques des fortes doses de catécholamines, tels que les nouvelles tachyarythmies. La perfusion gastro-intestinale, évaluée par tonométrie gastrique, semblait mieux préservée chez les patients traités par AVP. Cependant, des études plus importantes seront nécessaires pour évaluer les avantages d’un régime de perfusion combiné d’AVP et de NE sur la mortalité et la morbidité dans le choc vasodilatateur résistant aux catécholamines.

Notes de bas de page