Arimidex 1mg comprimé pelliculé
Groupe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs enzymatiques, code ATC : L02B G03
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
Arimidex est un inhibiteur non stéroïdien de l’aromatase puissant et hautement sélectif. Chez les femmes ménopausées, l’estradiol est produit principalement à partir de la conversion de l’androstènedione en estrone par le complexe enzymatique aromatase dans les tissus périphériques. L’estrone est ensuite convertie en estradiol. Il a été démontré que la réduction des taux d’estradiol circulant a un effet bénéfique chez les femmes atteintes d’un cancer du sein. Chez les femmes ménopausées, Arimidex, à une dose quotidienne de 1 mg, a produit une suppression de l’estradiol supérieure à 80 % en utilisant un dosage très sensible.
Arimidex ne possède aucune activité progestative, androgénique ou oestrogénique.
Les doses quotidiennes d’Arimidex allant jusqu’à 10 mg n’ont aucun effet sur la sécrétion de cortisol ou d’aldostérone, mesurée avant ou après un test standard de provocation à l’hormone adrénocorticotrophique (ACTH). Les suppléments de corticoïdes ne sont donc pas nécessaires.
Efficacité et sécurité cliniques
Cancer du sein avancé
Traitement de première intention chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé
Deux études cliniques en double aveugle, contrôlées de conception similaire (étude 1033IL/0030 et étude 1033IL/0027) ont été menées pour évaluer l’efficacité d’Arimidex par rapport au tamoxifène en traitement de première intention du cancer du sein localement avancé ou métastatique à récepteurs hormonaux positifs ou inconnus chez les femmes ménopausées. Au total, 1 021 patientes ont été randomisées pour recevoir 1 mg d’Arimidex une fois par jour ou 20 mg de tamoxifène une fois par jour. Les critères d’évaluation primaires des deux essais étaient le temps jusqu’à la progression de la tumeur, le taux de réponse tumorale objective et la sécurité.
Pour les critères primaires, l’étude 1033IL/0030 a montré qu’Arimidex présentait un avantage statistiquement significatif par rapport au tamoxifène en ce qui concerne le délai de progression de la tumeur (Hazard ratio (HR) 1,42, intervalle de confiance (IC) à 95 %, délai médian de progression 11,1 et 5,6 mois pour Arimidex et le tamoxifène respectivement, p=0,006) ; les taux de réponse tumorale objective étaient similaires pour Arimidex et le tamoxifène. L’étude 1033IL/0027 a montré qu’Arimidex et le tamoxifène présentaient des taux de réponse tumorale objective et un délai de progression tumorale similaires. Les résultats des critères d’évaluation secondaires ont appuyé les résultats des critères d’efficacité primaires. Il y avait trop peu de décès survenus dans les groupes de traitement des deux essais pour tirer des conclusions sur les différences de survie globale.
Traitement de deuxième intention chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé
Arimidex a été étudié dans le cadre de deux essais cliniques contrôlés (étude 0004 et étude 0005) chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé dont la maladie avait progressé après un traitement par tamoxifène pour un cancer du sein avancé ou précoce. Au total, 764 patientes ont été randomisées pour recevoir soit une dose quotidienne unique de 1 mg ou 10 mg d’Arimidex, soit 40 mg d’acétate de mégestrol quatre fois par jour. Le temps jusqu’à la progression et les taux de réponse objective étaient les principales variables d’efficacité. Le taux de maladie stable prolongée (plus de 24 semaines), le taux de progression et la survie ont également été calculés. Dans les deux études, il n’y a pas eu de différences significatives entre les bras de traitement en ce qui concerne l’un des paramètres d’efficacité.
Traitement adjuvant du cancer du sein invasif précoce pour les patientes à récepteurs hormonaux positifs
Dans une vaste étude de phase III menée chez 9 366 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein opérable et traitées pendant 5 ans (voir ci-dessous), Arimidex s’est révélé statistiquement supérieur au tamoxifène en termes de survie sans maladie. Une plus grande ampleur du bénéfice a été observée pour la survie sans maladie en faveur d’Arimidex par rapport au tamoxifène pour la population définie prospectivement comme étant à récepteurs hormonaux positifs.
Tableau 3 Résumé des critères d’évaluation ATAC : analyse de l’achèvement du traitement à 5 ans
a La survie sans maladie inclut tous les événements de récidive et est définie comme la première occurrence d’une récidive loco-régionale, d’un nouveau cancer du sein controlatéral, d’une récidive à distance ou d’un décès (quelle qu’en soit la raison).
b La survie sans maladie à distance est définie comme la première occurrence d’une récidive à distance ou d’un décès (quelle qu’en soit la raison).
c Le délai avant récidive est défini comme la première occurrence d’une récidive loco-régionale, d’un nouveau cancer du sein controlatéral, d’une récidive à distance ou d’un décès dû au cancer du sein.
d Le délai avant récidive à distance est défini comme la première occurrence d’une récidive à distance ou d’un décès dû au cancer du sein.
e Nombre (%) de patientes décédées.
L’association d’Arimidex et de tamoxifène n’a pas démontré d’avantages en termes d’efficacité par rapport au tamoxifène chez toutes les patientes ainsi que dans la population à récepteurs hormonaux positifs. Ce bras de traitement a été abandonné dans l’étude.
Avec un suivi actualisé à une médiane de 10 ans, la comparaison à long terme des effets du traitement par Arimidex par rapport au tamoxifène s’est avérée cohérente avec les analyses précédentes.
Traitement adjuvant du cancer du sein invasif précoce pour les patientes à récepteurs hormonaux positifs traitées par tamoxifène adjuvant
Dans un essai de phase III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 8) mené chez 2,579 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein précoce à récepteurs hormonaux positifs qui avaient reçu une chirurgie avec ou sans radiothérapie et aucune chimiothérapie (voir ci-dessous), le passage à Arimidex après 2 ans de traitement adjuvant par tamoxifène était statistiquement supérieur en termes de survie sans maladie par rapport au maintien sous tamoxifène, après un suivi médian de 24 mois.
Tableau 4 Résumé des critères et des résultats de l’essai ABCSG 8
Deux autres essais similaires (GABG/ARNO 95 et ITA), dans l’un desquels les patientes avaient reçu une chirurgie et une chimiothérapie, ainsi qu’une analyse combinée d’ABCSG 8 et de GABG/ARNO 95, ont appuyé ces résultats.
Le profil de sécurité d’Arimidex dans ces 3 études était conforme au profil de sécurité connu établi chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein précoce à récepteurs hormonaux positifs.
Densité minérale osseuse (DMO)
Dans l’étude de phase III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate ), 234 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein précoce à récepteurs hormonaux positifs et programmées pour un traitement par Arimidex 1 mg/jour ont été stratifiées en groupes à risque faible, modéré et élevé en fonction de leur risque existant de fracture de fragilité. Le principal paramètre d’efficacité était l’analyse de la densité de la masse osseuse du rachis lombaire par scanner DEXA. Tous les patients ont reçu un traitement à base de vitamine D et de calcium. Les patients du groupe à faible risque ont reçu Arimidex seul (N=42), ceux du groupe à risque modéré ont été randomisés entre Arimidex plus risedronate 35 mg une fois par semaine (N=77) ou Arimidex plus placebo (N=77) et ceux du groupe à risque élevé ont reçu Arimidex plus risedronate 35 mg une fois par semaine (N=38). Le critère d’évaluation principal était le changement par rapport à la ligne de base de la densité de masse osseuse de la colonne lombaire à 12 mois.
L’analyse principale à 12 mois a montré que les patients présentant déjà un risque modéré à élevé de fracture de fragilité n’ont montré aucune diminution de leur densité de masse osseuse (évaluée par la densité minérale osseuse de la colonne lombaire à l’aide d’une scintigraphie DEXA) lorsqu’ils ont été pris en charge en utilisant Arimidex 1 mg/jour en association avec le risédronate 35 mg une fois par semaine. De plus, une diminution de la DMO, non statistiquement significative, a été observée dans le groupe à faible risque traité par Arimidex 1 mg/jour seul. Ces résultats se sont reflétés dans la variable d’efficacité secondaire de changement par rapport à la ligne de base de la DMO totale de la hanche à 12 mois.
Cette étude fournit des preuves que l’utilisation de bisphosphonates pourrait être envisagée dans la gestion d’une possible perte minérale osseuse chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein précoce dont le traitement par Arimidex est prévu.
Population pédiatrique
Arimidex n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents. L’efficacité n’a pas été établie dans les populations pédiatriques étudiées (voir ci-dessous). Le nombre d’enfants traités était trop limité pour tirer des conclusions fiables sur la sécurité. Aucune donnée sur les effets potentiels à long terme du traitement par Arimidex chez les enfants et les adolescents n’est disponible (voir rubrique 5.3).
L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études avec Arimidex dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique en cas de petite taille due à un déficit en hormone de croissance (GHD), de testotoxicose, de gynécomastie et de syndrome de McCune-Albright (voir rubrique 4.2).
Courte stature due à un déficit en hormone de croissance
Une étude multicentrique randomisée en double aveugle a évalué 52 garçons pubères (âgés de 11 à 16 ans inclus) atteints de GHD traités pendant 12 à 36 mois par Arimidex 1 mg/jour ou placebo en association avec l’hormone de croissance. Seuls 14 sujets sous Arimidex ont terminé les 36 mois.
Aucune différence statistiquement significative par rapport au placebo n’a été observée pour les paramètres liés à la croissance, à savoir la taille adulte prédite, la taille, le SDS (score de déviation standard) de la taille et la vélocité de la taille. Les données finales sur la taille n’étaient pas disponibles. Bien que le nombre d’enfants traités soit trop limité pour tirer des conclusions fiables sur la sécurité, on a constaté une augmentation du taux de fracture et une tendance à la réduction de la densité minérale osseuse dans le bras Arimidex par rapport au placebo.
Testotoxicose
Une étude multicentrique ouverte, non comparative, a évalué 14 patients de sexe masculin (âgés de 2 à 9 ans) atteints de puberté précoce familiale limitée à l’homme, également appelée testotoxicose, traités par une association d’Arimidex et de bicalutamide. L’objectif principal était d’évaluer l’efficacité et la sécurité de ce traitement combiné sur 12 mois. Treize des 14 patients recrutés ont terminé les 12 mois de traitement combiné (un patient a été perdu de vue). Il n’y a pas eu de différence significative dans le taux de croissance après 12 mois de traitement, par rapport au taux de croissance pendant les 6 mois précédant l’entrée dans l’étude.
Etudes sur la gynécomastie
L’essai 0006 était une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, portant sur 82 garçons pubères (âgés de 11 à 18 ans inclus) présentant une gynécomastie de plus de 12 mois et traités par Arimidex 1 mg/jour ou placebo par jour pendant une durée maximale de 6 mois. Aucune différence significative dans le nombre de patients ayant présenté une réduction de 50 % ou plus du volume mammaire total après 6 mois de traitement n’a été observée entre le groupe traité par Arimidex 1 mg et le groupe placebo.
L’essai 0001 était une étude pharmacocinétique ouverte à doses multiples d’Arimidex 1 mg/jour chez 36 garçons pubères présentant une gynécomastie de moins de 12 mois. Les objectifs secondaires étaient d’évaluer la proportion de patients présentant une réduction par rapport à la ligne de base du volume calculé de la gynécomastie des deux seins combinés d’au moins 50 % entre le premier jour et après 6 mois de traitement à l’étude, ainsi que la tolérance et la sécurité des patients. Une diminution de 50 % ou plus du volume total des seins a été observée chez 56 % (20/36) des garçons après 6 mois.
Étude sur le syndrome de McCune-Albright
L’essai 0046 était un essai exploratoire international, multicentrique et ouvert d’Arimidex chez 28 filles (âgées de 2 à ≤10 ans) atteintes du syndrome de McCune-Albright (MAS). L’objectif principal était d’évaluer la sécurité et l’efficacité d’Arimidex 1 mg/jour chez les patientes atteintes du MAS. L’efficacité du traitement de l’étude était basée sur la proportion de patients remplissant des critères définis relatifs aux saignements vaginaux, à l’âge osseux et à la vitesse de croissance.
Aucune modification statistiquement significative de la fréquence des jours de saignement vaginal sous traitement n’a été observée. Il n’y a pas eu de changement cliniquement significatif du stade de Tanner, du volume ovarien moyen ou du volume utérin moyen. Aucun changement statistiquement significatif du taux d’augmentation de l’âge osseux sous traitement par rapport au taux pendant la période de référence n’a été observé. Le taux de croissance (en cm/an) a été significativement réduit (p<0,05) entre le prétraitement et le mois 0 et le mois 12, et entre le prétraitement et le deuxième semestre (mois 7 et mois 12).