Asénapine

Les SGA approuvés aux États-Unis comprennent la clozapine, l’olanzapine, la rispéridone, la palipéridone, la quétiapine, la ziprasidone et l’aripiprazole, ainsi que deux autres qui ont été approuvés fin 2009 : l’ilopéridone et l’asénapine. Les SGA peuvent être divisés en classes en fonction de leur structure chimique ou de leur mécanisme d’action. Si on les divise en fonction du mécanisme d’action, les classes comprendraient les antagonistes de la sérotonine et de la dopamine (tous sauf l’aripiprazole) et les agonistes partiels de la dopamine et les antagonistes de la sérotonine (aripiprazole). Voici les SGA dans l’ordre où ils ont été approuvés par la FDA:

La clozapine est une dibenzodiazépine avec un anneau central à sept membres qui ressemble à un antidépresseur tricyclique. Aux niveaux thérapeutiques, la clozapine a une faible occupation D2, ce qui conduit probablement à une plus faible incidence d’EPS. Elle présente également une forte affinité pour les récepteurs 5-HT2A, 5-HT1C, adrénergiques et cholinergiques, avec une affinité plus élevée pour les récepteurs 5-HT2A par rapport aux récepteurs D2, ce qui a été modélisé par la suite par la classe des atypiques. La clozapine est disponible sous forme de comprimés oraux. La concentration plasmatique maximale est atteinte 2 heures après l’administration, avec une demi-vie d’élimination de 12 heures. Elle est principalement métabolisée par le CYP 1A2 avec un peu de 2D6 et 3A3 (Marder et Wirshing, 2009).

La rispéridone est un dérivé du benzisoxazole avec une forte affinité D2 et 5-HT2 in vivo. Elle a peu ou pas d’effet sur les récepteurs muscariniques et un certain effet sur les récepteurs H1. En raison de l’occupation plus élevée des récepteurs D2, la rispéridone peut entraîner davantage d’EPS chez les patients par rapport aux autres atypiques. Elle possède également une activité α2-adrénergique relativement puissante. La rispéridone est disponible en formulation orale et en formulation à dissolution orale. Elle est rapidement absorbée et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1 heure. Elle est liée à 90 % aux protéines. Une formulation injectable de rispéridone à action prolongée (Risperdal Consta) est composée de rispéridone incorporée dans des microsphères biodégradables de glycolide-lactide. Celles-ci ne sont libérées de manière fiable qu’environ 3 semaines après l’administration, avec une libération maximale à 5 semaines, de sorte que la rispéridone orale doit être administrée pendant cette période. Les injections de Risperdal Consta doivent être administrées toutes les 2 semaines. La rispéridone est hydroxylée par le CYP2D6 et peut être affectée par d’autres substances qui modifient le métabolisme dans cette voie (Goff, 2009).

L’olanzapine est un dérivé de la thiobenzodazépine avec une affinité plus élevée pour le 5-HT2 par rapport au D2, ce qui la rend plus similaire à la clozapine. Elle présente également une affinité élevée pour les récepteurs H1 et α-adrénergiques (Ballon et al., 2009). Il est disponible sous forme de comprimés à dissolution orale et orale, ainsi que sous une forme injectable à courte durée d’action pour l’agitation aiguë. Il est bien absorbé par voie orale, avec un début d’action plus rapide pour la forme à dissolution orale. La concentration plasmatique maximale de la forme injectable est atteinte 15 à 45 minutes après l’administration. Le CYP1A2 est principalement responsable du métabolisme de l’olanzapine et celui-ci peut être impacté par des inducteurs (fumée de cigarette) ou des inhibiteurs du CYP1A2.

La quétiapine est un dérivé de la dibenzothiazépine. Comme la clozapine, elle a une affinité relativement faible pour les récepteurs D2 (30% de liaison) par rapport aux autres antipsychotiques (60-80%). Malgré sa faible affinité de liaison, il est postulé que dans les 2 premières heures après l’administration, l’occupation des récepteurs D2 est plus élevée (60-70%), mais avec une dissociation plus rapide des récepteurs en corrélation avec les poussées épisodiques de dopamine dans les synapses. La quétiapine a également des effets sur de nombreux autres récepteurs, notamment la famille 5-HT2, les récepteurs α1-adrénergiques et histaminiques (Buckley et Foster, 2009). La quétiapine est disponible sous forme de comprimés oraux à libération directe et à libération prolongée. Dans le cas de la libération directe, le pic plasmatique est atteint en 2 heures et maintenu pendant 6 heures, ce qui conduit à des schémas posologiques biquotidiens. Il est métabolisé par le CYP3A4 et peut interagir avec les inducteurs ou les inhibiteurs de cette isoenzyme, et est sécrété dans le rein. La formulation XR peut avoir une incidence plus faible d’effets secondaires tels que la sédation (Buckley et Foster, 2009).

La ziprasidone est un dérivé benzisothiazolyl pipérazine avec une affinité 5-HT2 plus importante que la dopamine, bien qu’elle ait une activité D2 plus importante que l’olanzapine ou la clozapine. L’affinité limitée pour les récepteurs histaminiques et α-adrénergiques diminue les effets sédatifs et orthostatiques par rapport aux autres médicaments. La ziprasidone est disponible sous forme de comprimé oral et d’injection intramusculaire pour l’agitation aiguë. Lors de l’administration orale, l’absorption est favorisée par la présence de nourriture et il est recommandé d’administrer la ziprasidone avec au moins 500 calories. En cas d’administration intramusculaire, la biodisponibilité est de 100 % et la concentration plasmatique maximale est atteinte en 30 minutes. La ziprasidone est métabolisée par voie hépatique par le système P450 ainsi que par réduction et S-méthylation (Newcomer et Fallucco, 2009).

L’aripiprazole est une dihydroquinolinone présentant un antagonisme puissant sur les récepteurs 5-HT2A et une caractéristique unique d’agonisme partiel sur les récepteurs D2, et pourrait être considéré comme un antipsychotique de  » troisième génération  » (Rosenbaum et al., 2005). La mise au point de ce nouveau mécanisme a été motivée par l' »hypothèse dopaminergique » dominante de la schizophrénie, selon laquelle il existe une perturbation biphasique des voies dopaminergiques, avec une dopamine sous-active dans les voies mésocorticales (symptômes négatifs et cognitifs) et une dopamine hyperactive dans les voies mésolimbiques (symptômes positifs). En outre, il présente une affinité élevée pour les récepteurs D3, D4, 5-HT2C, 5-HT7, α1-adrénergiques et H1 (Sharif et Lieberman, 2009). L’aripiprazole est disponible sous forme de comprimés oraux ainsi que sous forme de dissolution orale, de solution orale et d’injectable intramusculaire. L’aripiprazole et ses métabolites actifs sont liés à plus de 99 % aux protéines. Il est principalement métabolisé par le CYP2D6 et le CYP3A4.

La palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone, la 9-hydroxyrispéridone, et présente un profil de récepteurs similaire. Par rapport à la rispéridone, cependant, elle se lie de façon minimale aux récepteurs H1 (Goff, 2009). Elle est disponible dans une formulation à libération prolongée. L’absorption de ce médicament est améliorée de 50 % par l’administration de nourriture. Par rapport à la rispéridone, la palipéridone se lie à 74 % aux protéines. En revanche, la palipéridone est principalement excrétée sous forme inchangée dans l’urine et peut être administrée en toute sécurité aux patients présentant un dysfonctionnement hépatique (Goff, 2009). La dose quotidienne habituelle est de 3 à 12 mg. La FDA a récemment approuvé une formulation injectable à action prolongée de palipéridone connue sous le nom de palmitate de palipéridone (Invega Sustenna), qui est approuvée pour une administration mensuelle.

L’isopéridone est un AGS oral récemment approuvé avec un profil d’antagoniste de la sérotonine 5-HT2A et de la dopamine D2. Son efficacité est similaire à celle des autres membres de la classe atypique. L’affinité relativement plus élevée de l’Iloperidone pour le récepteur α1 de la noradrénaline explique sa tendance à provoquer une hypotension orthostatique lors de la montée initiale en puissance. Elle présente un profil PSE, métabolique et prolactinique bénin. Il est métabolisé par le CYP3A4 et le CYP206. Des études pharmacogénétiques ont indiqué que la réponse et les effets secondaires de l’ilopéridone peuvent être prédits à l’aide de marqueurs génétiques spécifiques. La dose quotidienne habituelle est de 12 à 24 mg.

L’adsénapine est le seul AGS récemment approuvé qui n’est disponible que dans une formulation sublinguale. C’est également un antagoniste de la sérotonine 5-HT2A et de la dopamine D2, avec une efficacité globale similaire aux autres atypiques. Il semble avoir une meilleure efficacité sur les symptômes négatifs que la rispéridone. Il présente un profil d’effets secondaires EPS, métaboliques et prolactiniques bénins. La dose quotidienne habituelle est de 5 mg bid pour la schizophrénie et de 10 mg bid pour la manie bipolaire.