Atazanavir (Reyataz)

L’atazanavir (Reyataz) est un médicament antirétroviral de la classe des inhibiteurs de protéase. Les inhibiteurs de protéase bloquent l’activité de l’enzyme protéase (ou protéinase) du VIH que ce dernier utilise pour décomposer les grosses protéines virales afin que de nouvelles particules de VIH puissent être formées. L’inhibition de cette action ralentit la réplication du VIH et retarde les dommages causés au système immunitaire. Pour plus d’informations sur le fonctionnement des inhibiteurs de protéase, voir Inhibiteurs de protéase dans la section Moyens d’attaquer le VIH.

L’atazanavir a été mis au point par Bristol-Myers Squibb, les fabricants de la stavudine (d4T, Zerit) et de la didanosine (ddI, Videx/VidexEC). Il était auparavant identifié sous le nom de BM-232632.

Dans l’Union européenne, l’atazanavir a été approuvé pour une utilisation chez les personnes ayant déjà reçu un traitement en 2004, à une dose de 300 mg, renforcée par 100 mg de ritonavir (Norvir) une fois par jour. Il a été approuvé pour une utilisation chez les personnes naïves de traitement à la même dose en 2008.

Aux États-Unis, l’atazanavir a été approuvé comme traitement du VIH en 2003 sans restriction d’utilisation. La posologie autorisée est de 400 mg une fois par jour pour les personnes naïves de traitement et de 300 mg plus 100 mg de ritonavir une fois par jour pour les personnes ayant déjà reçu un traitement. Il est recommandé de prendre ce médicament avec de la nourriture. Il a également été approuvé pour une utilisation chez les enfants âgés de six ans et plus.

L’atazanavir coformulé avec le cobicistat (150mg) comme agent de renforcement a été approuvé pour une utilisation dans l’Union européenne sous le nom de marque Evotaz. Voir Evotaz pour plus de détails sur la posologie et les interactions médicamenteuses spécifiques résultant de l’utilisation du cobicistat.

Les versions génériques de l’atazanavir devraient être disponibles pour la prescription au Royaume-Uni dans le courant de l’année 2018 et il est probable que la plupart des personnes prenant de l’atazanavir passeront à ces produits.

Efficacité

L’atazanavir (Reyataz) est un agent antirétroviral efficace dont l’efficacité est comparable à celle des autres inhibiteurs de protéase et des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Il doit être administré en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, sauf dans certaines circonstances limitées.

En 2007, les résultats de 96 semaines de l’essai AI424-089 ont montré que l’atazanavir pris seul ou boosté par le ritonavir (atazanavir/r) une fois par jour dans le cadre d’un régime antirétroviral est sûr et efficace chez les personnes séropositives n’ayant jamais été traitées, y compris chez les personnes atteintes d’une maladie VIH avancée. (Malen)

L’essai a comparé l’atazanavir/ritonavir 300/100mg une fois par jour à l’atazanavir 400mg une fois par jour chez les participants naïfs de traitement. Dans les deux bras de l’étude, la lamivudine (3TC) et la stavudine à libération prolongée étaient également administrées une fois par jour. Au départ, environ la moitié des participants avaient un nombre moyen de cellules CD4 autour de 200 cellules/mm3 et une charge virale supérieure à 100 000 copies/ml.

Après 96 semaines, l’atazanavir boosté a montré une tendance à un taux plus élevé de suppression virale, moins de rebonds virologiques et moins de résistance aux inhibiteurs de protéase ou aux analogues nucléosidiques. Il n’y avait pas de différence statistiquement significative dans le nombre de participants à l’étude atteignant une charge virale inférieure à 50 copies/ml selon l’analyse en intention de traiter. Il y avait moins d’échecs virologiques chez les personnes prenant de l’atazanavir boosté.

L’atazanavir/ritonavir s’est révélé non inférieur au lopinavir/ritonavir chez les personnes précédemment non traitées et les personnes ayant déjà reçu un traitement, mais avec une incidence plus faible d’élévation du taux de cholestérol et d’effets indésirables gastro-intestinaux tels que diarrhées et nausées. (Molina) (Nieto-Cisneros)

L’atazanavir/ritonavir est recommandé comme troisième agent à utiliser en association avec le ténofovir/emtricitabine dans le traitement antirétroviral de première ligne dans les directives de la British HIV Association et est recommandé comme alternative aux options préférées de première ligne d’un inhibiteur d’intégrase ou d’un booster daruanvir (Prezista) dans les directives de traitement américaines.

Le traitement à base d’atazanavir boosté par le ritonavir est sûr et bien toléré chez les personnes infectées par le virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C. Des taux similaires d’élévation des enzymes hépatiques ont été observés dans un groupe de 180 personnes co-infectées par l’hépatite et 124 personnes non co-infectées, avec des taux d’abandon similaires dans les deux groupes. (Perez-Elias)

L’atazanavir est également sûr et efficace chez les personnes séropositives atteintes de cirrhose du foie, selon une étude rétrospective espagnole présentée en 2006. Les chercheurs ont constaté que les personnes atteintes de cirrhose qui ont reçu de l’atazanavir ont eu une réponse immunologique et virologique au médicament, mais n’ont pas eu d’effets secondaires cliniquement significatifs liés au foie. (Hermida)

La prise

Dans l’Union européenne, l’atazanavir boosté (Reyataz) est pris une fois par jour sous forme d’une gélule de 300 mg avec une dose de 100 mg de ritonavir. Il peut également être administré sous forme de deux gélules de 150 mg plus une gélule de 100 mg de ritonavir (Norvir) une fois par jour. L’atazanavir est approuvé pour une utilisation par des personnes naïves de traitement et des personnes ayant déjà reçu un traitement aux États-Unis et dans l’Union européenne.

L’atazanavir peut également être pris une fois par jour en tant que pilule unique à dose fixe en association avec le cobicistat, un agent de renforcement. Ce produit est approuvé dans l’Union européenne sous le nom d’Evotaz. Voir Evotaz pour plus de détails.

Aux États-Unis, la posologie approuvée pour les personnes naïves de traitement est de 300 mg d’atazanavir/100 mg de ritonavir une fois par jour avec de la nourriture ou de 400 mg d’atazanavir une fois par jour avec de la nourriture. S’ils sont pris en association avec l’éfavirenz ou le ténofovir, ces deux médicaments sont dosés normalement, mais la recommandation est d’utiliser de l’atazanavir boosté (300mg/r 100mg une fois par jour).

Si l’on utilise de l’atazanavir non boosté, les personnes naïves de traitement doivent éviter l’association de didanosine entérosoluble avec le ténofovir. (NIAID)

Les personnes expérimentées en traitement doivent prendre 300mg d’atazanavir/100mg de ritonavir par jour avec de la nourriture. L’atazanavir non boosté n’est pas recommandé.

Il a été démontré que des doses expérimentales de 300 ou 400mg d’atazanavir plus 200mg de ritonavir améliorent l’exposition à l’atazanavir chez les personnes ayant des niveaux sous-optimaux sur la dose standard boostée. (Harris)

Une étude de dosage chez des volontaires séronégatifs a montré que la prise de 400mg d’atazanavir avec de la nourriture augmentait les concentrations du médicament de 35 à 70%, de sorte que la prise du médicament sans nourriture pourrait ne pas atteindre les cibles pharmacocinétiques nécessaires à l’efficacité. L’atazanavir ne doit pas non plus être pris avec des inhibiteurs de la pompe à protons ou des antiacides car l’ASC de l’atazanavir est diminuée en cas de co-administration.

L’atazanavir ne doit pas être utilisé chez les personnes présentant une atteinte hépatique sévère. Une réduction de la dose à 300 mg une fois par jour doit être effectuée pour une personne présentant une atteinte hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). En cas d’atteinte hépatique légère, il doit être utilisé avec prudence.

Les personnes naïves de traitement atteintes d’une insuffisance rénale terminale gérée par hémodialyse doivent recevoir 300mg d’atazanavir avec 100mg de ritonavir. L’atazanavir ne doit pas être administré aux personnes ayant déjà reçu un traitement et souffrant d’une insuffisance rénale terminale traitée par hémodialyse. (Bristol Myers-Squibb)

Effets secondaires

Les effets secondaires les plus fréquents associés à l’atazanavir (Reyataz) sont les céphalées, les nausées, les éruptions cutanées, les diarrhées et les vomissements. Cependant, l’étude 045 a conclu que les effets secondaires gastro-intestinaux sont moins fréquents chez les personnes prenant de l’atazanavir boosté par le ritonavir (Norvir) que chez celles prenant du lopinavir (Kaletra) boosté par le ritonavir. (Johnson)

Hyperbilirubinémie

Le principal effet secondaire associé au traitement par l’atazanavir est l’hyperbilirubinémie, une élévation du taux de bilirubine dans le sang. La bilirubine est un déchet issu de la dégradation des globules rouges. Bien qu’elle ne soit pas cliniquement dangereuse, des essais ont montré que jusqu’à 45 % des personnes prenant de l’atazanavir peuvent développer une hyperbilirubinémie. Des taux élevés de bilirubine peuvent provoquer un ictère, c’est-à-dire un jaunissement de la peau et du blanc des yeux.

L’hyperbilirubinémie a tendance à apparaître au cours de la première semaine du début du traitement par l’atazanavir, mais ne provoque pas toujours un ictère. Dans une vaste étude portant sur des personnes initiant un traitement antirétroviral, 33% des près de 400 personnes ont développé une hyperbilirubinémie sévère, mais moins de 1% ont interrompu le traitement en raison d’une élévation de la bilirubine, et seulement 5% ont développé un ictère. (Squires)

Il a été démontré que les personnes possédant une version particulière du gène d’une enzyme impliquée dans le métabolisme de la bilirubine ont un risque élevé de développer une hyperbilirubinémie lors de la prise d’atazanavir. (O’Mara) Une variante du gène 1 de la résistance aux médicaments multiples est également liée aux niveaux d’atazanavir et au risque d’hyperbilirubinémie. (Rodríguez-Nóvoa) Les polymorphismes du gène MDR1-3435 influencent significativement les concentrations plasmatiques d’atazanavir, tout comme d’autres facteurs. Le risque d’hyperbilirubinémie sévère est encore accru en présence de l’allèle UGT1A1-TA7.

Lipodystrophie

Plusieurs études comparatives ont suggéré que l’atazanavir ne perturberait pas les lipides dans la même mesure que les autres inhibiteurs de protéase. Dans une étude comparant l’atazanavir et le nelfinavir (Viracept), l’atazanavir n’a pas été associé à une augmentation significative des taux de cholestérol ou de triglycérides. En revanche, des élévations significatives des lipides ont été observées dans le groupe traité par le nelfinavir. (Murphy) Cela a été confirmé dans une deuxième étude similaire comparant les deux médicaments. (Sanne) Les études 043 et 045 ont également montré que l’atazanavir avait un profil lipidique supérieur à celui du lopinavir, même lorsque chaque médicament est associé au ritonavir. (Nieto-Cisneros)

Il existe également des preuves que l’atazanavir peut inverser les augmentations lipidiques causées par d’autres inhibiteurs de la protéase. Dans une étude, le passage d’un traitement à base de nelfinavir à un traitement à base d’atazanavir a ramené les lipides aux niveaux d’avant le traitement après trois mois, tout en maintenant la suppression virale pendant au moins 36 semaines après le passage. (Wood) Ces résultats ont été confirmés dans au moins trois autres études.(Markowitz) (Martinez) (Gatell)

L’atazanavir a également moins d’effets sur les taux de lipides sanguins que l’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) efavirenz (Sustiva). Par exemple, une vaste étude comparant l’éfavirenz et l’atazanavir a montré que les personnes traitées par l’éfavirenz étaient beaucoup plus susceptibles de voir leur taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL ou « mauvais » cholestérol) et de triglycérides augmenter. Cependant, le taux d’abandon était similaire dans les deux bras de l’étude. (Squires)

Les deux groupes de participants présentaient également des augmentations similaires des niveaux de graisse sous la peau et autour des organes, ce qui suggère que l’atazanavir et l’éfavirenz peuvent tous deux réduire le risque de perte de graisse due au traitement par inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI). (Jemsek)

Autres effets secondaires

Un petit nombre de personnes traitées par atazanavir ont développé des troubles cardiaques. Une surveillance par électrocardiogramme est recommandée pour les personnes présentant des troubles cardiaques existants ou prenant des médicaments connus pour affecter la fonction cardiaque. Cependant, un groupe d’experts qui a évalué l’atazanavir en vue de son approbation a estimé qu’il ne présentait pas plus d’inquiétude que les autres inhibiteurs de la protéase.

Environ 6% des personnes prenant de l’atazanavir développent également une éruption cutanée, ce qui peut nécessiter l’arrêt du traitement dans quelques cas. (Ouagari)

Résistance

Comme pour tous les autres médicaments anti-VIH, des souches de VIH résistantes à l’atazanavir (Reyataz) peuvent apparaître après une période de traitement. L’émergence de souches résistantes au médicament coïncide avec une baisse de l’efficacité du médicament.

Des études sur des isolats viraux ont montré que les virus résistant uniquement au nelfinavir et au ritonavir étaient plus susceptibles d’être sensibles à l’atazanavir que les virus résistant à trois inhibiteurs de protéase ou plus. (Colonno, 2002) (Naeger) (Pellegrin) (Colonno, 2003)

Interactions médicamenteuses

Comme les autres inhibiteurs de protéase, l’atazanavir (Reyataz) est métabolisé par le système du cytochrome P450, et est un inhibiteur spécifique de l’enzyme CYP3A4. Cela signifie qu’il peut interagir avec une grande variété de médicaments également métabolisés par cette voie.

Plusieurs autres médicaments utilisant l’enzyme CYP3A4 ne doivent pas être administrés avec l’atazanavir, car leur taux peut être augmenté dans l’organisme. Il s’agit notamment de :

• Alfuzosine
• Astémizole
• Bépridil
• Cisapride
• Colchicine chez les personnes présentant une insuffisance rénale ou hépatique

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• Tartrate d’ergotamine (Cafergot / Migril)
• Acétate de flécaïnide (Tambocor)
• Propionate de fluticasone (Flixotide)
• Halofantrine
• Hypericine (millepertuis)
• Colchicine en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. John’s wort)
• Lovastatine
• Lumefantrine
• Midazolam (Hypnovel)
• Pimozide (Orap)
• Propafenone (Arythmol)
• Quinidine (Kinidin Durules)
• Rifampicine (Rifadin / Rimactane)
• Simvastatine (Zocor)
• Terfénadine
• Triazolam
• Voriconazole (Vfend).

L’atazanavir inhibe également la glycoprotéine P et la protéine associée à la multirésistance aux médicaments, qui pompent les substances étrangères, y compris certains médicaments, hors des cellules. Cela pourrait expliquer l’observation selon laquelle les troubles sanguins causés par de nombreux médicaments de chimiothérapie sont plus graves chez les personnes prenant des inhibiteurs de protéase.

Lorsque l’atazanavir est pris avec des médicaments pour traiter le reflux acide et les symptômes associés, l’ASC de l’atazanavir diminue de manière significative. Des études ont montré que la prise d’atazanavir avec des inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole (Losec) et l’ésoméprazole (Nexium) ou des bloqueurs des récepteurs H2 (par exemple ranitidine/Zantac et cimétidine/Dyspamet, Tagamet) entraîne une diminution des concentrations sanguines d’atazanavir chez les personnes séronégatives.

Les inhibiteurs de la pompe à protons ne doivent pas être utilisés chez les personnes ayant déjà été traitées et recevant de l’atazanavir. Chez les personnes naïves de traitement, la dose d’inhibiteur de la pompe à protons ne doit pas dépasser une dose comparable à celle de l’oméprazole 20mg et doit être prise environ 12 heures avant la dose d’atazanavir/ritonavir 300/100mg.

Selon la notice de Bristol-Myers Squibb, les personnes naïves de traitement qui prennent de l’oméprazole (ou d’autres inhibiteurs de la pompe à protons) avec un régime contenant de l’atazanavir diminuent l’exposition à l’atazanavir de 30 à 65%. Lorsque l’utilisation des deux médicaments est inévitable, les médicaments doivent être pris à 12 heures d’intervalle, une surveillance clinique étroite est recommandée, ainsi qu’une augmentation de la dose d’atazanavir à 400 mg renforcée par 100 mg de ritonavir.

Chez les personnes inexpérimentées sous traitement contenant de l’atazanavir, la dose d’antagoniste des récepteurs H2 ne doit pas dépasser l’équivalent de 20 mg de famotidine pris deux fois par jour. L’atazanavir et le ritonavir doivent être administrés simultanément à l’antagoniste des récepteurs H2, ou au moins 10 heures après.

Cet avis a été émis malgré une étude antérieure menée chez des personnes séropositives qui n’a pas permis de mettre en évidence une réduction des taux d’atazanavir lorsqu’il est associé à une faible dose de ritonavir. (Guiard-Schmid, 2005) Dans cette étude, les inhibiteurs de la pompe à protons n’ont pas eu d’effet significatif sur les résultats d’un traitement antirétroviral contenant de l’atazanavir boosté par le ritonavir. (Furtek) Les investigateurs de l’étude affirment que les effets de l’oméprazole peuvent être moins importants chez les personnes séropositives en raison de la réduction possible des niveaux d’acide gastrique. Des différences dans la conception de l’étude et la variabilité des niveaux de médicaments peuvent également avoir entraîné une confusion sur la relation entre ces médicaments. (Guiard-Schmid, 2006)

Lorsque l’atazanavir est dosé avec l’efavirenz (Sustiva), les niveaux d’atazanavir sont réduits d’environ 70%. L’ajout de ritonavir à faible dose contrecarre cet effet chez les volontaires séronégatifs, mais une petite étude a révélé que cela pourrait ne pas être le cas chez les personnes séropositives. (Tackett) (Poirier) (Dailly) Un effet similaire de la névirapine a également été observé dans une petite étude. Les deux médicaments sont des inducteurs du CYP3A4, ce qui signifie qu’ils accélèrent le métabolisme d’autres médicaments métabolisés par la même voie. (Kaul)

La combinaison de l’atazanavir avec le ténofovir (Viread) peut faire courir à un individu un risque d’échec thérapeutique, puisque le ténofovir peut réduire les niveaux d’atazanavir jusqu’à 40%. (Agarwala, 2005) (Taburet) L’atazanavir peut également augmenter la probabilité d’effets indésirables associés au ténofovir, notamment des troubles rénaux. Les médecins devraient envisager de stimuler les niveaux d’atazanavir avec du ritonavir, si l’atazanavir et le ténofovir doivent être utilisés ensemble, bien que des études aient montré que cela ne réussit pas toujours à rétablir les niveaux d’atazanavir. (NIAID)

Le sildénafil est contre-indiqué lorsqu’il est utilisé pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire.

L’atazanavir est contre-indiqué avec l’association d’antiviraux directs contre l’hépatite C elbasvir/grazoprevir (Zepatier). L’utilisation du siméprévir (Olysio) avec l’atazanavir n’est pas recommandée. La dose quotidienne de daclatasvir (Daklinza) doit être réduite à 30 mg lorsqu’elle est utilisée avec l’atazanavir.

Certains médicaments nécessitent des ajustements de dose lorsqu’ils sont pris avec l’atazanavir. Les médicaments suivants doivent être pris à des doses plus faibles :

• Clarithromycine (Klaricid / Klaricid EC) : la dose doit être réduite de moitié.
• Diltiazem (Tildiem / Angiozem / Optil) : la dose doit être réduite de moitié.
• Rifabutine (Mycobutine) : la dose doit être réduite jusqu’à 75% (150mg chaque jour ou trois fois par semaine) lorsque l’atazanavir est dosé à 400mg une fois par jour. (Agarwala, 2002)

On a observé que l’atazanavir augmente les taux des contraceptifs hormonaux éthinylestradiol et noréthindrone. Aucune directive n’est actuellement disponible sur les réductions de dose appropriées ou les interactions avec d’autres contraceptifs. On a également signalé au moins trois cas de taux élevés de buprénorphine, utilisée pour traiter la dépendance aux opiacés, chez des personnes prenant de l’atazanavir. (Bruce) Une réduction de la dose peut être nécessaire. En revanche, aucun ajustement de la dose de méthadone (Methadose) n’est nécessaire. (Friedland)

Enfants

L’atazanavir boosté par le ritonavir associé à deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) est un schéma thérapeutique de première intention privilégié pour les enfants âgés de 6 à 18 ans dans les directives de traitement américaines et européennes (PENTA).

La posologie de l’atazanavir chez les enfants jusqu’à 18 ans est basée sur le poids corporel, mais ne doit jamais dépasser la dose recommandée pour les adultes. L’atazanavir avec un renforcement par le ritonavir peut être utilisé chez tous les enfants de 6 à 18 ans, quelle que soit leur expérience antirétrovirale.

Aux États-Unis, si un individu naïf de traitement âgé de 13 ans et plus et pesant au moins 39 kg ne peut pas tolérer le ritonavir, la dose recommandée est de 400 mg d’atazanavir une fois par jour avec de la nourriture.

L’utilisation de l’atazanavir n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 6 ans ; sans ritonavir chez les enfants de 6 à 12 ans, ou pour tout enfant dont le poids est inférieur à 25kgs.

L’atazanavir ne peut pas être utilisé chez les nourrissons en raison du risque d’ictère nucléaire, un type de lésions cérébrales causées par des niveaux excessifs de bilirubine.

Grossesse

En raison des variations substantielles des concentrations du médicament pendant la grossesse, l’atazanavir ne doit être utilisé qu’avec une dose d’appoint de ritonavir.