Auryxia

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Hyperphosphatémie dans la maladie rénale chronique sous dialyse

Le fer ferrique se lie au phosphate diététique dans le tube digestif et précipite sous forme de phosphate ferrique. Ce composé est insoluble et est excrété dans les selles. En liant le phosphate dans le tube digestif et en diminuant l’absorption, le citrate ferrique diminue la concentration de phosphate dans le sérum.

Anémie ferriprive en cas de maladie rénale chronique non dialysée

Le fer ferrique est réduit de la forme ferrique à la forme ferreuse par la ferric réductase dans le tube digestif. Après transport à travers les entérocytes dans le sang, le fer ferrique oxydé circule lié à la protéine plasmatique transferrine, et peut être incorporé dans l’hémoglobine.

Pharmacodynamique

Hyperphosphatémie dans la maladie rénale chronique sous dialyse

L’Auryxie réduit les niveaux de phosphore sérique et a également été montré pour augmenter les paramètres sériques du fer,y compris la ferritine, le fer et le TSAT. Chez les patients dialysés traités par Auryxia pour une hyperphosphatémie dans le cadre d’une étude de 52 semaines au cours de laquelle du fer intraveineux pouvait également être administré, les taux moyens (écart-type) de ferritine sont passés de 593 (293) ng/ml à 895 (482) ng/ml, les taux moyens (écart-type) de TSAT sont passés de 31 % (11) à 39 % (17) et les taux moyens (écart-type) de fer sont passés de 73 (29) mcg/dl à 88 (42) mcg/dl. En revanche, chez les patients traités par contrôle actif, ces paramètres sont restés relativementconstants.

Anémie ferriprive chez les patients atteints de maladie rénale chronique non dialysés

L’euryxie peut augmenter les taux d’hémoglobine et il a également été démontré qu’elle réduit les taux de phosphore sérique. Chez des patients atteints d’insuffisance rénale chronique et non dialysés, traités par Auryxia pour une anémie ferriprive dans le cadre d’une étude de 16 semaines contrôlée par placebo, les taux de phosphore moyens (écart-type) ont diminué de 4,23 (0,91) mg/dL au départ à 3,72 (0,60) mg/dL. En comparaison, chez les patients traités par un contrôle placebo, les taux moyens (SD) de phosphore ont diminué de 4,12(0,68) mg/dL au départ à 3,87 (0,68) mg/dL.

Pharmacocinétique

Absorption et distribution

Des études pharmacocinétiques formelles n’ont pas été réalisées avec Auryxia. L’examen des paramètres sériques du fer a montré qu’il existe une absorption systémique du fer à partir d’Auryxia.

Etudes d’interactions médicamenteuses

In vitro

Parmi les médicaments dépistés pour une interaction avec le ferriccitrate in vitro, seule la doxycycline a montré un potentiel d’interaction avec une diminution d’au moins 70% de sa concentration. Cette interaction peut être évitée en espaçant l’administration de la doxycycline et du citrate ferrique .

In vivo

Six études d’interaction médicamenteuse (N=26-60/étude) ont étéconduites pour établir les effets d’Auryxia (administré à raison de 3 x 2 g/jour avec les repas) sur le devenir du clopidogrel, de la ciprofloxacine, de la digoxine, du diltiazem, du glimépiride et du losartan administrés oralement de façon concomitante chez des sujets sains. À l’exception de la ciprofloxacine, Auryxia n’a pas modifié l’exposition systémique des médicaments testés, telle que mesurée par l’aire sous la courbe (AUC) et la Cmax des médicaments testés lorsqu’ils sont administrés en même temps qu’Auryxia ou administrés 2 heures plus tard. Auryxia a diminué d’environ 45 % la biodisponibilité relative de la ciprofloxacine administrée de façon concomitante. Cependant, il n’y avait pas d’interaction lorsque Auryxia et la ciprofloxacine étaient pris à 2 heures d’intervalle.Par conséquent, la ciprofloxacine doit être prise au moins 2 heures avant ou après l’administration d’Auryxia .

Etudes cliniques

Hyperphosphatémie dans l’insuffisance rénale chronique sous dialyse

La capacité d’Auryxia à réduire le phosphore sérique chez les patients atteints d’IRC sous dialyse a été démontrée dans des essais cliniques randomisés :un essai de 56 semaines sur l’innocuité et l’efficacité, comprenant une phase contrôlée active de 52 semaines et une période de retrait randomisée de 4 semaines contrôlée par placebo, et un essai ouvert de 4 semaines sur différentes doses fixes d’Auryxia.Les deux essais ont exclu les sujets qui avaient un besoin absolu de médicaments contenant de l’aluminium pendant les repas.

L’étude KRX-0502-304 (NCT 01191255)

L’étude KRX-0502-304 était un essai de sécurité et d’efficacité à long terme, randomisé,contrôlé. Après la période de washout de 2 semaines pendant laquelle les chélateurs de phosphate ont été retenus, les patients dont le phosphore sérique moyen était de 7,5mg/dL pendant le washout ont été randomisés 2:1 entre Auryxia (N=292) et le contrôle actif (acétate de calcium et/ou carbonate de sevelamer ; N=149). La majorité (>96%) des sujets étaient sous hémodialyse. La dose initiale d’Auryxia était de 6 comprimés/jour, répartis au moment des repas. La dose initiale du contrôle actif était la dose du patient avant la période d’élimination. La dose de chélateur des phosphates a été augmentée ou diminuée selon les besoins pour maintenir les taux de phosphore sérique entre 3,5 et 5,5mg/dL, jusqu’à un maximum de 12 comprimés/jour.

Comme le montre la figure ci-dessous, les taux de phosphore sérique ont diminué après le début du traitement. L’effet de réduction du phosphore a été maintenu pendant 52 semaines de traitement.

Figure 1 : Contrôle du phosphore sérique sur 52 semaines

Après l’achèvement de la phase contrôlée active de 52 semaines, les patients traités par Auryxia étaient éligibles pour entrer dans une phase de retrait randomisée contrôlée par placebo de 4 semaines, au cours de laquelle les patients ont été re-randomisés dans un rapport 1 :1 pour recevoir Auryxia (N=96) ou un placebo (N=96). Pendant la période contrôlée par placebo, la concentration sérique en phosphore a augmenté de 2,2 mg/dL sous placebo par rapport aux patients qui sont restés sous Auryxia.

Tableau 3 : Effet d’Auryxia sur le phosphore sérique pendant le retrait randomisé

Primaire (semaine 56)	Auryxia	Placebo	Différence de traitement (IC 95%)	p-.valeur
Phosphore sérique (mg/dL)
La ligne de base moyenne (semaine 52)	5.12	5,44
Changement moyen par rapport à la ligne de base (Semaine 56)	-0,24	1,79	-2,18 (-2,59, -1,77)	<0.0001a
a La différence de traitement moyenne LS et la valeur p pour le changement de moyenne ont été créées via un modèle ANCOVA avec le traitement comme effet fixe et la semaine 52 de référence (phosphore) comme covariable. Les différences entre les traitements ont été calculées comme la moyenne LS (Auryxie)- moyenne LS (placebo ou contrôle actif).

Note : Analyses utilisant l’ANCOVA avec la dernière observation reportée. ANCOVA=analyse de covariance ; IC=intervalle de confiance.

Etude KRX-0502-305 (NCT 01074125)

Après un sevrage de 1 à 2 semaines de tous les agents liant les phosphates, 154 patients présentant une hyperphosphatémie (phosphore sérique moyen de 7.5 mg/dL) et une IRC sous dialyse ont été randomisés dans un rapport 1:1:1 à 1, 6 ou 8 comprimés/jour d’Auryxia pendant 4 semaines. Auryxia a été administré pendant les repas ; les sujets recevant 1 comprimé/jour ont reçu l’instruction de le prendre avec leur plus grand repas de la journée, et les sujets recevant 6 ou 8 comprimés/jour ont pris des doses divisées dans n’importe quelle distribution pendant les repas. Des diminutions dose-dépendantes de la phosphorémie ont été observées au jour 7 et sont restées relativement stables pendant toute la durée du traitement. Les réductions démontrées de la ligne de base à la semaine 4 du phosphore sérique moyen étaient significativement plus importantes avec 6 et 8 comprimés/jour qu’avec 1 comprimé/jour (p<0,0001). La réduction moyenne du phosphore sérique à la semaine 4 était de 0,1 mg/dL avec 1 comprimé/jour, 1,9 mg/dL avec 6 comprimés/jour et 2,1 mg/dL avec 8 comprimés/jour.

Anémie ferriprive chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique non dialysés

Étude KRX-0502-306 (NCT 02268994)

L’efficacité d’Auryxia pour le traitement de l’anémie ferriprive chez les patients adultes atteints d’IRC non dialysés a été démontrée dans une étude de 24 semaines consistant en une étude de 16 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, suivie d’une période d’extension de sécurité ouverte de 8 semaines au cours de laquelle tous les patients restant dans l’étude, y compris le groupe placebo, ont reçu Auryxia. Les patients ayant un DFGe <60 ml/min/1,73m², intolérants ou ayant eu une réponse thérapeutique inadéquate aux suppléments de fer oraux, avec une Hgb ≥ 9,0 g/dL et ≤ 11,5 g/dL, une ferritine sérique≤ 200 ng/mL et un TSAT ≤ 25% ont été recrutés. Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement avec Auryxia (n=117) ou un placebo (n= 117). La posologie d’Auryxia ou du placebo a été initiée à raison de 3 comprimés par jour pendant les repas. La dose pouvait être ajustée aux semaines 4, 8 et 12 de la période randomisée, et aux semaines 18 et 20 de la période de prolongation de la sécurité, en fonction de la réponse de l’hémoglobine. L’utilisation de fer oral ou intraveineux, d’agents stimulant l’érythropoïèse (ASE) n’était pas autorisée à tout moment de l’étude.

L’âge moyen des patients était de 65 ans (intervalle de 26 à 93) ; 63% étaient des femmes, 69% étaient de race blanche, 30% étaient afro-américains et <2% étaient d’autres races.

La principale mesure de l’efficacité était la proportion de sujets obtenant une augmentation de l’Hgb de≥ 1,0 g/dL à n’importe quel moment entre le début de l’étude et la fin de la période randomisée de 16 semaines.

Tableau 4 : Efficacité d’Auryxia dans l’anémie ferriprive dans l’insuffisance rénale chronique (non dialysée)

	Auryxia (N=117)	Placebo (N=115)	p-valeur
Proportion de patients obtenant une augmentation de l’hémoglobine de > 1.0 g/dL à n’importe quel moment pendant la période randomisée de 16 semaines	52%	19%	<0,001

Pendant la période randomisée de 16 semaines, 49% des sujets dans le bras Auryxia et 15% des sujets dans le bras placebo (p <0.001) ont présenté un changement moyen de l’hémoglobine par rapport à la ligne de base ≥ 0,75 g/dL sur toute période de 4 semaines, à condition qu’une augmentation d’au moins 1,0 g/dL ait eu lieu au cours de cette période de 4 semaines. Des augmentations de l’hémoglobine moyenne (0,75 ± 0,09 g/dL), de la ferritine sérique (163 ± 9 ng/mL) et de la saturation de la transferrine (18 ± 1 %) ont été observées par rapport à la ligne de base pendant la période randomisée de 16 semaines dans le bras Auryxia.