Azilsartan : preuves actuelles et perspectives dans la gestion de l’hypertension

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Abstract

L’hypertension continue d’être une pandémie mondiale avec une énorme mortalité, morbidité et charge financière sur le système de santé. Malheureusement, la plupart des patients hypertendus finissent par avoir besoin de deux ou plusieurs médicaments en association pour atteindre leur pression artérielle (PA) cible. À cet effet, l’émergence de médicaments antihypertenseurs plus puissants est un signe encourageant. Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) sont les pierres angulaires du traitement de l’hypertension dans la pratique quotidienne. Parmi tous les ARA, l’azilsartan s’est révélé plus puissant dans la plupart des essais comparatifs menés à ce jour. L’azilsartan est le dernier ARA approuvé pour le traitement de l’hypertension, avec une puissance supérieure et des effets secondaires minimes. Cette revue met en évidence le rôle de l’azilsartan dans la gestion de l’hypertension à l’ère actuelle.

1. Introduction

L’hypertension continue d’être une pandémie de santé mondiale causant une énorme mortalité et morbidité. Elle est responsable de près de la moitié des décès dus aux maladies cardiovasculaires et aux accidents vasculaires cérébraux. Malheureusement, elle n’est plus une maladie du monde occidental et, en Asie du Sud même, près d’un tiers de la population souffre d’hypertension. Pour aggraver la situation, les données récentes de l’enquête NHANES indiquent que le taux de traitement de la maladie n’est que de 71 à 80 %, tandis que le taux de contrôle global est lamentable (45 à 50 %). Plus important encore, une majorité d’entre eux auraient besoin de deux combinaisons de médicaments ou plus pour atteindre leurs objectifs de pression artérielle .

Les médicaments ciblant le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) sont la pierre angulaire de la gestion de l’hypertension. Quatre classes de molécules figurent sur la liste des bloqueurs du SRAA : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), les antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes et les inhibiteurs directs de la rénine (IDR) (figure 1). Les antagonistes de l’aldostérone sont principalement réservés à l’hypertension résistante, tandis que les principaux essais sur les IAD n’ont pas atteint leurs principaux critères d’évaluation. Par conséquent, les modulateurs du SRAA dans la pratique quotidienne de l’hypertension comprennent les IEC et les ARA. En raison d’un profil d’effets secondaires favorable, de nombreux praticiens choisissent les ARA plutôt que les IEC comme traitement de première intention.

Figure 1
Médicaments agissant sur le système rénine angiotensine aldostérone. ECA, enzyme de conversion de l’angiotensine ; ECA-i, inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ; ARA, bloqueur des récepteurs de l’angiotensine ; DRI, inhibiteur direct de la rénine ; ARM, antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes ; et AT1, angiotensine 1.

2. Evolution des ARA dans l’hypertension

Les ARA agissent via l’inhibition du récepteur de l’angiotensine II de type 1 et la diminution des effets indésirables associés au SRAA. Le premier ARA qui a été approuvé pour l’hypertension était le losartan, en 1986. Jusqu’en mars 2018, la Food and Drug Administration (FDA) a approuvé 8 ARA pour diverses indications. Dans l’ordre chronologique, la liste comprend le losartan, le valsartan,le candesarten, l’irbesartan,l’eposartan, le telminsartan, l’olmesartan et l’azilsartan, étant le dernier ajout (Figure 2).

Figure 2
Milestones de développement de divers ARA. L’éprosartan était un autre ARA développé en 1992 par Glaxo Smithkline mais non commercialisé dans notre pays bien qu’approuvé par l’USFDA ; le losartan n’a obtenu l’approbation de l’USFDA qu’en 1995.

Comme les ARA provoquent une diminution dose-dépendante de la résistance périphérique, ils diminuent l’effet de l’aldostérone sur le rein et le système vasculaire périphérique, y compris la diminution du tonus vasculaire des muscles lisses. Les ARA ont été utilisés avec succès dans le traitement de l’hypertension, des maladies coronariennes, de l’insuffisance cardiaque, des maladies rénales chroniques et d’autres affections diverses. En raison de leur différence d’affinité pour le récepteur de l’angiotensine et d’autres mécanismes, les différents ARA diffèrent dans leur pharmacocinétique et leur pharmacodynamique dans le corps humain. Les principaux essais des différents ARA approuvés dans notre pays pour le traitement de l’hypertension sont LIFE (Losartan), ROADMAP (Olmesartan), VALUE (Valsartan) et ON TARGET (Telmisartan) (voir tableau 1).

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ARB Major trials Number of patients Year Major findings
Losartan LIFE 9193 2002 Le losartan prévient davantage la morbidité et la mortalité cardiovasculaires que l’aténolol pour une réduction similaire de la pression artérielle et est mieux toléré. Le losartan semble conférer des bénéfices au-delà de la réduction de la pression artérielle
Telmisartan ONTARGET 25 620 2008 Le telmisartan était équivalent au ramipril chez les patients atteints de maladie vasculaire ou de diabète à haut risque et était associé à moins d’angioedème. L’association des deux médicaments était associée à plus d’effets indésirables sans augmentation du bénéfice
Olmesartan ROADMAP 1147 2015 Traitement additif avec un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine, olmesartan, n’a pas amélioré le résultat clinique chez les patients hypertendus souffrant d’insuffisance cardiaque chronique (ICC) traités par des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), des β-bloquants, ou les deux
Valsartan VALUE 15 425 2004 L’hypothèse d’un contrôle équivalent de la pression artérielle, valsartan réduirait la morbidité et la mortalité cardiaques plus que l’amlodipine chez les patients hypertendus à haut risque cardiovasculaire n’a pas pu être prouvée
Les réductions inégales de la pression artérielle pourraient expliquer les différences entre les groupes dans les résultats spécifiques aux causes. Les résultats soulignent l’importance d’un contrôle rapide de la pression artérielle chez les patients hypertendus à haut risque cardiovasculaire
Tableau 1
Essais pivots sur les ARA et leurs principaux résultats.

3. Azilsartan : un ARA avec une différence

L’azilsartan médoxomil (code de développement : TAK-491) a été mis au point par Takeda Global Research & Development Centre, Inc, États-Unis et a obtenu l’approbation de la FDA en février 2011 pour le traitement de l’hypertension chez les adultes . L’azilsartan est maintenant approuvé dans le monde entier pour l’hypertension soit en tant que promédicament (Azilsartan medoxomil) ou composé primaire.

4. Mécanisme d’action, pharmacodynamique et pharmacocinétique

L’azilsartan medoxomil est un promédicament qui est hydrolysé dans le tractus gastro-intestinal avant d’être absorbé dans le système. L’azilsartan agit contre l’angiotensine II de manière dose-dépendante. Après administration d’azilsartan à des sujets sains, les concentrations plasmatiques d’angiotensine I et II ont augmenté, tandis que l’activité rénine plasmatique a augmenté et que les concentrations plasmatiques d’aldostérone ont diminué. L’azilsartan ne provoque pas d’effets cliniques significatifs sur le sodium ou le potassium sériques. Après administration orale, la biodisponibilité de l’azilsartan médoxomil est d’environ 60 %, la concentration plasmatique maximale étant atteinte en 1,5 à 3 heures. Il n’y a pas d’interaction alimentaire sur la biodisponibilité de l’azilsartan .

L’azilsartan est étroitement lié au candésartan avec une puissance supérieure et une durée d’action prolongée par rapport aux autres ARA. Contrairement au candésartan qui doit être administré par voie orale sous forme de promédicament (candésartan cilexetil) pour une meilleure biodisponibilité, l’azilsartan est aussi efficace sous forme de promédicament ester (azilsartan medoxomil) ou de composé primaire lui-même. L’azilsartan contient un cycle oxo-oxadiazole qui ne se trouve dans aucun des ARA approuvés cliniquement, ce qui rend l’azilsartan moins acide et plus lipophile que les autres.

5. Comparaison avec les autres sartans : Preuves cliniques

Toutes les grandes études contrôlées randomisées tête-à-tête indiquent que l’azilsartan présente une action antihypertensive plus puissante que tous les autres médicaments de sa classe. Cette action antihypertensive puissante comprend une meilleure pression artérielle systolique (PAS) clinique, une meilleure pression artérielle diastolique (PAD) et une meilleure pression artérielle ambulatoire sur 24 heures (figure 3, tableau 2).

Figure 3
Comparaison tête-à-tête de l’azilsartan et d’autres inhibiteurs du SRAA dans les études cliniques pour la réduction de la pression artérielle systolique moyenne sur 24 heures (PAS, mesurée par la surveillance ambulatoire de la pression artérielle) par rapport à la ligne de base. Les inhibiteurs du SRAA utilisés comme bras de comparaison dans les différentes études étaient les suivants : White et al., valsartan 320 mg (barre violette) et olmesartan 40 mg (barre verte) ; Bonner et al., ramipril 10 mg ; Bakris et al., olmesartan 40 mg ; Sica et al., valsartan 320 mg ; Rakugi et al, candésartan.

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Principaux essais/études de l’azilsartan
Design Nombre de patients Critères d’inclusion Durée Dose Résultat primaire Résultats
Sica et al. RCT, double aveugle, contrôlé par placebo 984 SBP 150-180 mm Hg et SBP moyenne sur 24 heures 130-170 mm Hg 24 semaines Azilsartan 40 ou 80 mg OD vs. valsartan 320 mg OD Changement de la PAS moyenne sur 24 heures par MAPA par rapport à la ligne de base L’azilsartan 40 mg (-14,9) et 80 mg (-15,3) a significativement amélioré la PAS moyenne sur 24 heures (-11,3)
Bakris et al. RCT, double aveugle, contrôlé par placebo 1275 SBP 150-180 mm Hg ou SBP moyenne sur 24 heures 130-170 mm Hg 6 semaines Azilsartan 20, 40, 80 mm Hg OD vs olmesartan 40 mg OD vs. placebo Changement de la PAS moyenne sur 24 heures par MAPA par rapport à la ligne de base Azilsartan 80 mg (-14,6) a significativement amélioré la PAS moyenne par rapport à l’olmesartan (-12,6) () la dose de 40 mg était non inférieure à l’olmesartan
White et al. RCT, double aveugle, contrôlé par placebo 1291 SBP 150-180 mm Hg et SBP moyenne sur 24 heures 130-170 mm Hg 6 semaines Azilsartan 40, 80 mg OD vs olmesartan 40 mg OD vs. valsartan 320 mg OD Changement de la PAS sur 24 heures par MAPA par rapport à la ligne de base L’azilsartan 80 mg (-14,5) a amélioré significativement la PAS moyenne plus que l’olmésartan (-11,7) et le valsartan (-10,2). Azilsartan 40 mg (-13,4) non inférieur à l’olmesartan
Rakugi et al. RCT, double aveugle, contrôlé par placebo 622 Hypertension essentielle de grade I-II 16 semaines Azilsartan 20-40 mg OD vs. candésartan 8-12 mg OD Changement de la PAS, de la PAD et de la MAPA en position assise L’azilsartan a significativement amélioré la PAD (-12,4) vs le candésartan (-9,8) () et la PAS azilsartan (-21,8) vs le candésartan (-17.5) ()
Gitt et al. (registre EARLY) Registre prospectif, observationnel, national, multicentrique 3849 >18 ans, hypertension essentielle 12 mois Azilsartan 40 et 80 mg vs. Inhibiteur de l’ECA (principalement ramipril 10 mg) Changement de la SBP clinique, de la DBP et de la MAPA L’azilsartan 40 et 80 mg a réduit à la fois la PA systolique clinique et la PA systolique ambulatoire moyenne significativement plus que le ramipril à une dose de 10 mg. TAS clinique -20,6 + -0,9 avec 40 mg et -21,2 ± 0,9 avec 80 mg Vs ramipril -12,2 ± 0,9
Takagi et al. Méta-analyse 6152 Hypertension essentielle – Azilsartan 40 mg vs. contrôle Changement de la TAS et de la TAD Différence de réduction de la TAS -4,2 mm Hg ; différence de réduction de la TAD -2,58 ; TAS (ABPM) -3,33 mm Hg ; TAD (ABPM) -2.12 mm Hg ()
Kario et al. RCT 668 Hypertension de stade I et II 8 semaines Azilsartan 20 mg vs. amlodipine 5 mg GPA du sommeil Parmi les personnes >60 ans, taux de contrôle similaire de la PA du sommeil, malgré une tendance en faveur de l’amlodipine (35% vs. 30%)
Tableau 2
Les principales études sur l’azilsartan et leurs résultats.

Dans un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, Sica et al. ont comparé l’azilsartan médoxomil et le valsartan dans l’hypertension primaire en utilisant la mesure ambulatoire et clinique de la PA . Dans cet essai, l’azilsartan 40 mg (-14,9 mm Hg) et 80 mg (-15,3 mm Hg) ont amélioré significativement la PAS moyenne sur 24 heures par rapport au valsartan (-11,3 mm Hg ; ).

Bakris et al. ont comparé l’azilsartan médoxomil à l’olmesartan médoxomil chez 1275 patients atteints d’hypertension primaire. L’azilsartan 80 mg (-14,6 mm Hg) a amélioré significativement la PAS moyenne par rapport à l’olmesartan (-12,6 mm Hg ; ), tandis que la dose d’azilsartan 40 mg (-13,5 mm Hg) était non inférieure à l’olmesartan. Dans cette étude, l’azilsartan était bien toléré et plus efficace à sa dose maximale que la dose la plus élevée d’olmésartan médoxomil .

White et al. ont comparé l’azilsartan 40-80 mg avec le valsartan 320 mg et l’olmésartan 40 mg dans un ECR en double aveugle, contrôlé par placebo . Les résultats de l’essai ont révélé que l’azilsartan 80 mg (-14,5) a amélioré de façon significative la PAS moyenne plus que l’olmesartan (-11,7) et le valsartan (-10,2). L’azilsartan médoxomil à 40 mg (-13,4 mm Hg) était également non inférieur à 40 mg d’olmesartan (-1,4 mm Hg).

Un autre ECR comparant l’azilsartan 20-40 mg au candesartan 8-12 mg par Rakugi et al. a montré une amélioration significative de la DBP (-12,4 vs -9.8 ; ) et la PAS (-21,8 vs. -17,5 ; ) avec l’azilsartan ainsi que la pression artérielle ambulatoire sur 24 heures .

Le registre prospectif, observationnel et multicentrique EARLY en Allemagne a comparé les patients initiés en monothérapie comprenant soit l’azilsartan soit un inhibiteur de l’ECA . Les résultats ont révélé que l’azilsartan médoxomil apportait une amélioration statistiquement significative, bien que faible, du contrôle de la pression artérielle. Davantage de patients sous azilsartan ont atteint les objectifs de pression artérielle par rapport aux inhibiteurs de l’ECA (61,1 % contre 56,4 %).

Enfin, Takagi et al. ont réalisé une méta-analyse incluant un total de 6152 patients provenant de 7 essais contrôlés randomisés avec l’azilsartan. L’analyse groupée a suggéré une réduction significative des variations de la PA chez les patients randomisés à 40 mg d’azilsartan par rapport au traitement de contrôle (SBP clinique : -4,20 mm Hg ; IC à 95 % : -6,05 à -2,35 mm Hg ; ; TAD clinique : -2,58 mm Hg ; IC à 95 % : -3,69 à -1,48 mm Hg ; ; TAS moyenne sur 24 heures : -3,33 mm Hg ; IC à 95 % : -4,74 à -1,93 mm Hg ; et TAD moyenne sur 24 heures : -2,12 mm Hg ; IC à 95 % : -2,74 à -1,49 mm Hg ; ). La méta-analyse a conclu que chez les patients souffrant d’hypertension, le traitement par l’azilsartan entraînait une plus grande réduction de la TA.

6. Azilsartan dans les thérapies combinées

Il existe quelques études disponibles dans la littérature comparant les thérapies combinées à base d’azilsartan et la plupart d’entre elles ont utilisé l’azilsartan en association avec la chlorthalidone. Dans la plus grande étude de ce type, Cushman et al. ont comparé l’association azilsartan (40/80 mg) et chlorthalidone avec l’association olmesartan (40 mg) et hydrochlorothiazide. Ils ont recruté 1071 patients souffrant d’hypertension de stade 2 et ont évalué la pression moyenne par MAPA (pression systolique) après 12 semaines. Les traitements combinés à base d’azilsartan ont mieux abaissé la PA systolique (ABPM) que les régimes à base d’olmesartan ( pour toutes les comparaisons, Figure 4).

Figure 4
Études cliniques de comparaison tête-à-tête du traitement combiné avec l’azilsartan pour la réduction de la pression artérielle systolique moyenne par rapport à la ligne de base. TA systolique de 24 heures mesurée par MAPA ; TA systolique clinique utilisée ; AZT, azilsartan ; CLT, chlorthalidone ; HCTZ, hydrochlorothiazide ; et OLM, olmésartan.

De même, Bakris et al. ont comparé un schéma azilsartan plus chlorthalidone à l’azilsartan avec l’hydrochlorothiazide chez 609 patients atteints d’hypertension modérée à sévère . La dose d’azilsartan était de 40 mg tandis que les doses de diurétiques étaient titrées de 12,5 mg à 25 mg. La chute de la pression artérielle systolique clinique par rapport à la ligne de base était plus élevée dans le régime à base de chlorthalidone (-37,8 mm Hg contre -32,8 mm Hg, respectivement, ).

Il est intéressant de noter que l’efficacité de l’abaissement de la pression artérielle a été maintenue dans les races blanches et noires, comme l’ont démontré Ferdinand et al . Dans cette analyse groupée de deux ECR, l’association à base d’azilsartan ainsi que la monothérapie ont permis un meilleur contrôle de la pression artérielle chez les Noirs et les Blancs par rapport à un régime à base d’olmésartan.

7. Azilsartan : effets au-delà du contrôle de la pression artérielle

En raison de ses effets agonistes inverses, l’azilsartan a des effets potentiels au-delà du contrôle de la PA qui incluent l’amélioration des effets délétères de l’angiotensine II tels que l’hypertrophie cardiaque, la fibrose, la résistance à l’insuline et la stabilisation des plaques coronaires.

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection préservée (HfpEF), l’azilsartan a amélioré les paramètres de la fonction diastolique du ventricule gauche . Dans leur étude de quinze patients atteints d’HfpEF par Sakomoto et al, le rapport E/e’ annulaire mitral à l’échocardiographie a diminué avec le traitement par azilsartan à six mois alors qu’il n’y avait pas de changement avec le traitement par candésartan. Ces résultats étaient pourtant comparables aux réductions de la pression artérielle obtenues avec les deux médicaments. L’azilsartan a également diminué la fréquence cardiaque dans l’étude alors que le candesartan ne l’a pas fait.

L’azilsartan a également amélioré le dysfonctionnement endothélial mieux que l’amlodipine, tel qu’évalué par la dilatation médiée par le flux dans l’artère brachiale. Dans un groupe de vingt-quatre patients hypertendus, un traitement de trois mois par l’azilsartan a permis d’obtenir une dilatation médiée par le flux supérieure, une activité rénine plasmatique plus élevée et des niveaux d’aldostérone plasmatique plus faibles . Le traitement à l’azilsartan a également été associé à une amélioration des paramètres de rigidité artérielle (évalués par la vitesse de l’onde de pouls carotide-fémorale) à 6 mois.

Dans l’étude CHAOS publiée par Sezai et al, l’effet de l’azilsartan et de l’olmesartan sur l’activité rénine plasmatique, l’aldostérone II et l’angiotensine chez les patients atteints d’hypertension essentielle après une chirurgie cardiaque a été étudié . Outre le critère d’évaluation principal, l’étude CHAOS a également inclus l’indice de masse ventriculaire gauche (IMVG), le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et l’analyse d’urine comme critères d’évaluation secondaires. Les taux de rénine plasmatique n’étaient pas différents entre les groupes, mais les taux d’aldostérone et d’angiotensine II étaient plus faibles dans le groupe olmesartan. Il n’y avait pas de différence entre les deux groupes en termes de DFGe et d’analyse d’urine. L’IMVG était significativement plus faible dans le groupe olmesartan que dans le groupe azilsartan ().

Une analyse coût-efficacité entre diverses associations thérapeutiques à base d’ARA a été publiée . La thérapie combinée azilsartan plus chlorthalidone s’est avérée avoir un rapport coût-efficacité incrémental maximal, suivie par la thérapie à base de losartan plus hydrochlorthiazide. En raison de l’efficacité accrue, le groupe à base d’azilsartan était dominant malgré une augmentation du prix.

8. Effet secondaire du médicament

Les différents effets secondaires du médicament observés dans les études cliniques comprennent des vertiges (8,9%), une augmentation de la créatinine sérique (3,6%), de la fatigue (2%), de la diarrhée (2%), de l’hypotension (1,7%) et une syncope (0,3%) . L’hypotension était la cause la plus fréquente d’arrêt du traitement en monothérapie, tandis que l’augmentation de la créatinine sérique et les étourdissements étaient les causes les plus fréquentes en association avec la chlorthalidone. Les autres effets secondaires signalés par le fabricant comprennent la fatigue, les spasmes musculaires, les nausées et les anomalies de l’hémogramme. Les augmentations de la créatinine sérique étaient souvent transitoires et liées à une forte baisse de la pression artérielle. Elles ont été exacerbées par l’âge avancé (>75 ans) ainsi que par l’administration simultanée de diurétiques. Dans le même ordre d’idées, les fabricants mettent en garde contre le fait que les personnes qui manquent de volume et de sel sont plus sujettes aux effets hypotensifs du médicament. Comme pour les autres ARA, il ne doit pas être administré pendant la grossesse.

9. Indications actuelles

L’ARA présente le meilleur profil de satisfaction des patients (évalué par le plus faible taux d’arrêt du traitement) parmi les médicaments contemporains . Avec une pléthore de données établissant la supériorité de l’azilsartan dans le contrôle de la PA, on peut recommander que partout où la pression artérielle n’est pas contrôlée par un traitement combiné avec ou sans ARA, l’ajout d’azilsartan ou le remplacement d’autres ARA par l’azilsartan peut être une approche acceptable. Pour l’hypertension de novo également, l’azilsartan est une option intéressante. Toutefois, pour les patients dont la tension artérielle est déjà bien contrôlée par d’autres ARA, il n’est pas impératif de passer à l’azilsartan. Le médicament figure comme ARA de première intention dans les récentes lignes directrices ACC/AHA 2017 sur l’hypertension. L’azilsartan a également été utilisé dans l’essai pivot SPRINT qui a redéfini les objectifs de pression artérielle . Sur la base des données des essais cliniques disponibles, l’équivalence de dose entre l’azilsartan et les autres ARA est résumée dans le tableau 3.

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Équivalence de dose entre l’azilsartan et les autres ARA
Azilsartan Valsartan 320 mg Sica et al.
Azilsartan Olmesartan 40 mg White et al.
Azilsartan Ramipril 10 mg Gitt et al.
Azilsartan Amlodipine 5 mg Kario et Hoshide
Tableau 3
Equivalence de dose de l’azilsartan avec les autres sartans sur la base des données disponibles.

10. Conclusion

L’hypertension artérielle est une pandémie mondiale avec une énorme morbidité et mortalité. Malheureusement, les taux de sensibilisation et de contrôle restent lamentables même dans le monde occidental. L’azilsartan est le dernier ARA à avoir été ajouté à l’arsenal thérapeutique de l’hypertension (figure 5). Il est apparu comme un puissant ARA qui a démontré un contrôle supérieur de la pression artérielle en monothérapie et en thérapie combinée, non seulement par rapport aux autres ARA mais aussi par rapport aux autres classes d’agents antihypertenseurs. Ce médicament devient le choix de première intention chez les patients dont la tension artérielle n’atteint pas l’objectif malgré une thérapie combinée. Dans l’hypertension de novo, les ARA sont souvent le choix de première intention en raison de leur meilleure tolérance et de leur puissance. Dans ce scénario, il est à la discrétion du médecin traitant d’initier tout ARA de son choix, mais la richesse des données discutées ci-dessus fait de l’azilsartan un ARA attractif en première intention.

Figure 5
Messages à retenir.

Conflits d’intérêts

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts.