Bcl3 régule l’expression des gènes pro-survivants et pro-inflammatoires dans le lymphome cutané à cellules T

Les stades avancés du lymphome cutané à cellules T (CTCL) sont caractérisés non seulement par une diminution des niveaux de cytokines pro-inflammatoires, entraînant une grande sensibilité aux infections, mais aussi par une forte activité constitutive de NFκB, qui favorise la survie cellulaire et la résistance à l’apoptose. L’expression accrue du proto-oncogène Bcl3 appartenant à la famille IκB est associée à la pathogenèse des différents types de cancer humain, cependant, la fonction et la régulation de Bcl3 dans le CTCL n’ont pas été étudiées. Ici, nous montrons que Bcl3 est fortement exprimé dans les cellules Hut-78 et HH du CTCL. La suppression des niveaux de Bcl3 diminue l’expression des gènes pro-survivants cIAP1 et cIAP2, réduit la viabilité des cellules et augmente l’apoptose du CTCL. De manière intéressante, la suppression de Bcl3 augmente de manière concomitante l’expression et la libération des cytokines pro-inflammatoires IL-8 et IL-17 dans les cellules du CTCL. Des études d’immunoprécipitation de la chromatine montrent que Bcl3 régule l’expression des gènes cIAP1, cIAP2, IL-8 et IL-17 par une liaison directe à leurs promoteurs. L’expression de Bcl3 est régulée par l’inhibition du protéasome médiée par le bortezomib (BZ), et le BZ inhibe le recrutement de Bcl3 vers ses promoteurs cibles, ce qui entraîne une diminution de l’expression de cIAP1 et cIAP2, mais une augmentation de l’expression de IL-8 et IL-17. L’expression de Bcl3 est régulée par l’échange de sous-unités NFκB sur le promoteur de Bcl3. Dans les cellules non traitées, le promoteur de Bcl3 est occupé principalement par des hétérodimères p65/p50, induisant l’expression de Bcl3 ; cependant, dans les cellules traitées par la BZ, les hétérodimères p65/50 sont remplacés par des sous-unités p52, entraînant une répression transcriptionnelle de Bcl3. Ces données fournissent les premières informations sur la fonction et la régulation de Bcl3 dans le CTCL, et indiquent que Bcl3 a un rôle pro-survivant et immunosuppresseur important dans ces cellules.