Belatacept et résultats à long terme en transplantation rénale

Participants à l’étude

Figure 1.Figure 1. Nombre de patients qui ont été inscrits, ont subi la randomisation et ont terminé l’étude.

Les patients qui ont pu être évalués sont ceux qui ont été suivis pendant au moins 84 mois ou qui sont décédés ou ont subi une perte de greffon au mois 84. LI désigne un traitement moins intensif, LTE une extension à long terme, et MI un traitement plus intensif.

Les participants ont été assignés au hasard à un groupe de traitement entre le 13 janvier 2006 et le 14 juin 2007. Sur les 666 patients qui ont subi la randomisation et la transplantation, 660 patients ont été traités ; 153 des 219 patients traités par le régime plus intensif de belatacept, 163 des 226 patients traités par le régime moins intensif de belatacept et 131 des 215 patients traités par la ciclosporine ont été suivis pendant toute la période de 84 mois (figure 1), et toutes les données disponibles ont été analysées. La durée médiane du suivi pour chaque groupe de traitement était de 84,0 mois (fourchette : belatacept plus intensif, 0,2 à 84,0 mois ; belatacept moins intensif, 0,03 à 84,0 mois ; et ciclosporine, 0,07 à 84,0 mois) (voir le tableau S1 dans l’annexe supplémentaire, disponible avec le texte intégral de cet article sur NEJM.org). Les données sur l’adhésion à la médication ont été recueillies jusqu’au 36e mois et sont résumées dans le tableau S1 de l’annexe supplémentaire.

Efficacité

Figure 2.Figure 2. Courbes de Kaplan-Meier pour la survie du patient et du greffon.

Le panneau A montre la courbe de Kaplan-Meier pour le critère composite de survie du patient et du greffon. Le panneau B montre la courbe de Kaplan-Meier pour la contribution individuelle de la survie du patient. Le panneau C montre la courbe de Kaplan-Meier pour la contribution individuelle de la survie du greffon, avec censure des données pour les patients décédés.

Débit de filtration glomérulaire estimé

Figure 3.Figure 3. Débit de filtration glomérulaire sur la période du mois 1 au mois 84.

Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) a été déterminé par une modélisation à mesures répétées, avec le temps comme variable catégorielle. Les barres I indiquent les intervalles de confiance à 95 %.

Le DFGe moyen a augmenté au cours des 7 premières années avec les deux régimes à base de bélatacept mais a diminué avec le régime à base de ciclosporine (figure 3). Aux mois 12, 36, 60 et 84, les valeurs moyennes du DFGe étaient respectivement de 67,0, 68,9, 70,2 et 70,4 ml par minute pour 1,73 m2 de surface corporelle avec le belatacept plus intensif et de 66,0, 68,9, 70,3 et 72,1 ml par minute pour 1,73 m2 avec le belatacept moins intensif. Les valeurs correspondantes pour la ciclosporine étaient de 52,5, 48,6, 46,8 et 44,9 ml par minute pour 1,73 m2. Les différences estimées du DFGe ont significativement favorisé chaque régime de belatacept par rapport à la ciclosporine (P<0,001 pour l’effet thérapeutique global de chaque régime de belatacept).

L’analyse basée sur la pente du changement entre le mois 1 et le mois 84 a montré que les patients affectés aléatoirement au régime de belatacept plus intensif ont eu un gain du DFGe moyen de 1.30 ml par minute par 1,73 m2 par an (IC 95 %, 0,83 à 1,77) et ceux qui ont été assignés au régime moins intensif ont eu un gain de 1,39 ml par minute par 1,73 m2 par an (IC 95 %, 0,93 à 1,84). Au cours de la même période, les patients affectés de manière aléatoire à la ciclosporine ont vu leur DFGe moyen diminuer (-1,04 ml par minute par 1,73 m2 par an ; IC à 95 %, -1,53 à -0,54). Les pentes du DFGe ont divergé de façon significative entre le belatacept et la ciclosporine au fil du temps. L’effet d’interaction traitement-temps dérivé du modèle à effets mixtes favorisait significativement chaque régime de belatacept par rapport à la ciclosporine (P<0,001).

Pour l’analyse dans laquelle les valeurs de DFGe manquantes en raison du décès ou de la perte du greffon ont été imputées comme étant nulles, les valeurs moyennes de DFGe aux mois 12, 36, 60 et 84 étaient de 64.3, 64,8, 63,9 et 62,0 ml par minute par 1,73 m2, respectivement, avec le régime plus intensif de belatacept et 63,8, 65,2, 65,2 et 63,3 ml par minute par 1,73 m2 avec le régime moins intensif. Les valeurs correspondantes pour la ciclosporine étaient de 49,8, 44,3, 39,1 et 36,6 ml par minute par 1,73 m2. Après imputation des valeurs manquantes, les différences de DFGe sont restées significativement en faveur du belatacept (P<0,001 pour l’effet thérapeutique global de chaque régime de belatacept par rapport à la ciclosporine). Les résultats de l’analyse basée sur la pente avec imputation ont montré une légère augmentation du DFGe moyen du mois 1 au mois 84 pour les patients assignés de façon aléatoire au régime plus intensif du belatacept (0,20 ml par minute par 1,73 m2 par an ; IC 95 %, -0,38 à 0.78) et ceux affectés au régime moins intensif (0,38 ml par minute par 1,73 m2 par an ; IC à 95 %, -0,18 à 0,95), tandis que les patients affectés de façon aléatoire à la ciclosporine ont connu une baisse du DFGe moyen (-1,92 ml par minute par 1,73 m2 par an ; IC à 95 %, -2,51 à -1,32). Avec l’imputation des valeurs manquantes, l’effet d’interaction traitement-temps est resté significativement en faveur de chaque régime de bélatacept (P<0,001).

Sécurité

Tableau 1.Tableau 1. Taux d’incidence cumulatifs de certains événements indésirables.

Au mois 84, les fréquences cumulatives des événements indésirables graves pour les régimes plus intensifs et moins intensifs de belatacept et pour la ciclosporine étaient respectivement de 70,8 %, 68,6 % et 76,0 %. Les infections graves étaient les événements indésirables les plus fréquents dans chaque groupe de traitement. Les taux d’incidence cumulée des infections graves étaient de 10,6, 10,7 et 13,3 événements pour 100 années-personnes d’exposition au traitement jusqu’au mois 84 pour les patients affectés de manière aléatoire au régime plus intensif de belatacept, ceux affectés au régime moins intensif et ceux affectés à la ciclosporine, respectivement (tableau 1).

Les taux d’incidence cumulative des cancers étaient de 2,1, 1,8 et 2,6 pour 100 années-personnes d’exposition avec le régime plus intensif de belatacept, le régime moins intensif et la ciclosporine, respectivement (tableau 1 et tableau S7 de l’annexe supplémentaire). Tous les cas de troubles lymphoprolifératifs post-transplantation, sauf un, sont survenus au cours des 24 premiers mois. Parmi les patients connus pour être EBV-positifs avant la transplantation, 1 cas de trouble lymphoprolifératif, survenu entre 12 et 24 mois après la transplantation, a été signalé dans le groupe assigné au régime plus intensif de bélatacept (taux d’incidence, 0.1 cas pour 100 personnes-années) ; 2 cas, survenus au cours des 12 premiers mois après la transplantation, ont été signalés dans le groupe assigné au régime moins intensif de belatacept (taux d’incidence, 0,2 cas pour 100 personnes-années) ; et 1 cas, survenu entre 60 et 72 mois après la transplantation, a été signalé dans le groupe ciclosporine (taux d’incidence, 0.1 cas pour 100 personnes-années).

Parmi les patients EBV-négatifs, 2 cas de trouble lymphoprolifératif, 1 survenant au cours des 12 premiers mois après la transplantation et 1 survenant entre 12 et 24 mois après la transplantation, ont été signalés dans le groupe assigné au régime plus intensif de belatacept (taux d’incidence, 1.6 cas pour 100 personnes-années), et 1 cas, survenu au cours des 12 premiers mois après la transplantation, a été signalé dans le groupe sous ciclosporine (taux d’incidence, 0,6 cas pour 100 personnes-années). Aucun trouble lymphoprolifératif post-transplantation n’est survenu chez les patients négatifs pour l’EBV qui ont été assignés au hasard au régime moins intensif de bélatacept.

Anticorps spécifiques du donneur

La proportion absolue de patients chez qui des anticorps spécifiques du donneur sont apparus à la septième année est présentée dans la figure S1 de l’annexe supplémentaire en fonction du groupe de traitement. Les taux cumulatifs de Kaplan-Meier pour le développement d’anticorps spécifiques du donneur aux mois 36, 60 et 84 étaient respectivement de 1,2 %, 1,9 % et 1,9 % avec le régime plus intensif de belatacept et de 3,4 %, 4,6 % et 4,6 % avec le régime moins intensif. Les valeurs correspondantes pour la ciclosporine étaient de 8,7 %, 16,2 % et 17,8 %. Le taux cumulatif de Kaplan-Meier pour le développement d’anticorps spécifiques du donneur était significativement plus faible avec chaque régime de bélatacept qu’avec la ciclosporine (P<0,001). Des informations sur les classes d’anticorps spécifiques sont fournies dans la figure S1 de l’annexe supplémentaire.