Bexarotène

Mécanisme d’action du bexarotène

Le bexarotène se lie à et active les RXRs qui fonctionnent comme des facteurs de transcription activés par des ligands qui contrôlent l’expression des gènes. Cela conduit à la modulation de la croissance cellulaire, de l’apoptose et de la différenciation. Le bexarotène inhibe la croissance in vitro de certaines lignées cellulaires tumorales d’origine hématopoïétique (sang) et spinocellulaire (peau). Il induit également une régression tumorale in vivo dans certains modèles animaux. Le mécanisme d’action exact du bexarotène dans le traitement du lymphome cutané à cellules T (CTCL) n’est pas connu.

Pharmacologie du bexarotène

• Demi-vie : 7 h
• Durée maximale du plasma : 2 h
• Liée aux protéines : >99%
• Métabolisme : par les enzymes CYP3A4
• Métabolites : 6- et 7- hydroxy- bexarotène, 6- et 7- oxo- bexarotène
• Excrétion : bile

Dosage et administration du bexarotène

Capsules de bexarotène

Chaque capsule de gélatine molle pour administration orale contient 75 mg de bexarotène. La dose initiale recommandée est de 300 mg/m2/jour.

• Les capsules de bexarotène doivent être prises en une seule dose quotidienne par voie orale avec un repas car les données de sécurité et d’efficacité sont basées sur une administration avec de la nourriture.
• Directives de modification de dose : Le niveau de dose de 300 mg/m2/jour de capsules de bexarotène peut être ajusté à 200 mg/m2/jour puis 100 mg/m2/jour, ou suspendu temporairement, si la toxicité le nécessite.
• S’il n’y a pas de réponse tumorale après 8 semaines de traitement et si la dose initiale de 300 mg/m2/jour est bien tolérée, la dose peut être augmentée à 400 mg/m2/jour avec une surveillance attentive.
• Durée du traitement : dans les essais cliniques dans le CTCL, les capsules de bexarotène ont été administrées jusqu’à 97 semaines.
• Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le patient en retire un bénéfice.

Gel de bexarotène 1%

• Topique : le gel de bexarotène est généralement appliqué sur les zones affectées une fois tous les deux jours pendant la première semaine, puis augmenté à intervalles hebdomadaires à une fois par jour, puis deux fois par jour, puis 3 fois par jour, et enfin 4 fois par jour.
• Utilisation sur la peau uniquement. Le gel de bexarotène ne doit pas être appliqué sur les muqueuses telles que les yeux, le nez, la bouche, les lèvres, le vagin, l’extrémité du pénis, le rectum ou l’anus. Évitez d’appliquer sur les zones saines de la peau car une irritation ou une rougeur peut survenir.
• Les mains doivent être lavées immédiatement avec de l’eau et du savon avant et après l’utilisation du gel de bexarotène. Couvrir la zone cutanée affectée d’une couche généreuse de gel. Laissez le gel sécher pendant 5 à 10 minutes avant de couvrir la zone avec des vêtements.
• La zone traitée ne doit pas être couverte, bandée ou enveloppée. Attendez au moins 20 minutes après la douche ou le bain avant d’appliquer le bexarotène topique. Utilisez un savon doux lors du lavage de la peau pour réduire l’irritation. Evitez de prendre une douche, un bain ou de nager pendant au moins 3 heures après l’application du gel de bexarotène.

Surveillance du bexarotène

• Les capsules de bexarotène induisent des anomalies lipidiques majeures chez la plupart des patients (graisses sanguines élevées). Celles-ci doivent être surveillées et traitées pendant le traitement à long terme. Des déterminations des lipides sanguins à jeun doivent être effectuées avant le début du traitement et toutes les semaines jusqu’à ce que la réponse lipidique aux capsules de bexarotène soit établie, ce qui se produit généralement en deux à quatre semaines, puis toutes les huit semaines. Les triglycérides à jeun doivent être normaux ou normalisés par une intervention appropriée avant d’initier le traitement par bexarotène oral. Il faut s’efforcer de maintenir les taux de triglycérides en dessous de 400 mg/dL pour réduire le risque de pancréatite. Il faut envisager de commencer un médicament hypolipidémiant avant le traitement par le bexarotène chez les personnes à haut risque.
• Si les triglycérides à jeun deviennent élevés pendant le traitement par le bexarotène, un médicament hypolipidémiant doit être commencé et, si nécessaire, la dose de capsules de bexarotène doit être réduite ou suspendue. En raison d’une interaction médicamenteuse potentielle, l’utilisation du gemfibrozil n’est pas recommandée avec les capsules de bexarotène. A la place, l’atorvastatine est recommandée.
• Les patients atteints de CTCL qui présentent des facteurs de risque de pancréatite (pancréatite antérieure, hyperlipidémie non contrôlée, consommation excessive d’alcool, diabète sucré non contrôlé, maladie des voies biliaires et médicaments connus pour augmenter le taux de triglycérides ou pour être associés à une toxicité pancréatique) ne doivent généralement pas être traités par des capsules de bexarotène.
• Chez des patients atteints de CTCL recevant une dose initiale de 300 mg/m2/jour de bexarotène oral, des élévations des tests de la fonction hépatique (LFT) ont été observées. Les TFF de base doivent être obtenus, et les TFF doivent être surveillés attentivement après une, deux et quatre semaines de l’initiation du traitement, et s’ils sont stables, au moins toutes les huit semaines par la suite pendant le traitement. Il convient d’envisager une suspension ou un arrêt du traitement si les résultats des tests atteignent plus de trois fois la limite supérieure des valeurs normales pour le SGOT/AST, le SGPT/ALT ou la bilirubine.
• Les capsules de bexarotène induisent des preuves biochimiques ou une hypothyroïdie clinique (thyroïde sous-active) chez environ la moitié des patients traités. Des tests de base de la fonction thyroïdienne doivent être obtenus et les patients doivent être surveillés pendant le traitement.
• La détermination du nombre de globules blancs (WBC) avec différentiel doit être obtenue au départ et périodiquement pendant le traitement.Une leucopénie (baisse du nombre de globules blancs) a été rapportée chez environ 43% des patients recevant une dose initiale supérieure à 300 mg/m2/jour de bexarotène oral.
• Les patients traités par des capsules de bexarotène qui présentent des difficultés visuelles doivent subir une évaluation ophtalmologique appropriée.

Photosensibilité

Les rétinoïdes en tant que classe ont été associés à une photosensibilité. Une phototoxicité légère se manifestant par des coups de soleil et une sensibilité de la peau à la lumière du soleil a été observée chez des patients exposés à la lumière directe du soleil alors qu’ils recevaient du bexarotène oral. Il convient de conseiller aux patients de réduire au minimum l’exposition au soleil et aux rayons ultraviolets artificiels (y compris la photothérapie et le solarium) lorsqu’ils reçoivent un traitement par le bexarotène.