Bexarotène
- Qu’est-ce que le bexarotène ?
- Indications du traitement par le bexarotène
- Mécanisme d’action du bexarotène
- Pharmacologie du bexarotène
- Dosage et administration du bexarotène
- Capsules de bexarotène
- Gel de bexarotène 1%
- Surveillance du bexarotène
- Photosensibilité
- Effets indésirables dus au bexarotène
- Contre-indications au bexarotène
- Interactions médicamenteuses
- Utilisation du bexarotène dans des populations spécifiques
- Grossesse : Catégorie X
- Utilisation chez les mères allaitantes
- Utilisation pédiatrique
- Supplémentation en vitamine A
- Patients atteints de diabète sucré
- Insuffisance rénale
- Surdosage de bexarotène
Qu’est-ce que le bexarotène ?
Le bexarotène est un médicament principalement utilisé pour traiter le lymphome cutané à cellules T (CTCL). Il n’est pas disponible en Nouvelle-Zélande.
Indications du traitement par le bexarotène
Le bexarotène (Targretin® ; Ligand Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA, États-Unis) est un membre d’une sous-classe de rétinoïdes appelés rexinoïdes qui activent sélectivement les récepteurs X des rétinoïdes (RXR), qui ont une activité biologique distincte des récepteurs de l’acide rétinoïque (RAR). Les capsules de bexarotène et le gel de bexarotène sont utilisés pour le traitement :
- du lymphome cutané à cellules T (CTCL) de stade précoce chez les patients présentant une maladie réfractaire ou persistante après d’autres thérapies ou n’ayant pas toléré d’autres thérapies (gel).
- du CTCL de stade avancé réfractaire à au moins une thérapie orale.
- Sarcome de Kaposi
Mécanisme d’action du bexarotène
Le bexarotène se lie à et active les RXRs qui fonctionnent comme des facteurs de transcription activés par des ligands qui contrôlent l’expression des gènes. Cela conduit à la modulation de la croissance cellulaire, de l’apoptose et de la différenciation. Le bexarotène inhibe la croissance in vitro de certaines lignées cellulaires tumorales d’origine hématopoïétique (sang) et spinocellulaire (peau). Il induit également une régression tumorale in vivo dans certains modèles animaux. Le mécanisme d’action exact du bexarotène dans le traitement du lymphome cutané à cellules T (CTCL) n’est pas connu.
Pharmacologie du bexarotène
- Demi-vie : 7 h
- Durée maximale du plasma : 2 h
- Liée aux protéines : >99%
- Métabolisme : par les enzymes CYP3A4
- Métabolites : 6- et 7- hydroxy- bexarotène, 6- et 7- oxo- bexarotène
- Excrétion : bile
Dosage et administration du bexarotène
Capsules de bexarotène
Chaque capsule de gélatine molle pour administration orale contient 75 mg de bexarotène. La dose initiale recommandée est de 300 mg/m2/jour.
- Les capsules de bexarotène doivent être prises en une seule dose quotidienne par voie orale avec un repas car les données de sécurité et d’efficacité sont basées sur une administration avec de la nourriture.
- Directives de modification de dose : Le niveau de dose de 300 mg/m2/jour de capsules de bexarotène peut être ajusté à 200 mg/m2/jour puis 100 mg/m2/jour, ou suspendu temporairement, si la toxicité le nécessite.
- S’il n’y a pas de réponse tumorale après 8 semaines de traitement et si la dose initiale de 300 mg/m2/jour est bien tolérée, la dose peut être augmentée à 400 mg/m2/jour avec une surveillance attentive.
- Durée du traitement : dans les essais cliniques dans le CTCL, les capsules de bexarotène ont été administrées jusqu’à 97 semaines.
- Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le patient en retire un bénéfice.
Gel de bexarotène 1%
- Topique : le gel de bexarotène est généralement appliqué sur les zones affectées une fois tous les deux jours pendant la première semaine, puis augmenté à intervalles hebdomadaires à une fois par jour, puis deux fois par jour, puis 3 fois par jour, et enfin 4 fois par jour.
- Utilisation sur la peau uniquement. Le gel de bexarotène ne doit pas être appliqué sur les muqueuses telles que les yeux, le nez, la bouche, les lèvres, le vagin, l’extrémité du pénis, le rectum ou l’anus. Évitez d’appliquer sur les zones saines de la peau car une irritation ou une rougeur peut survenir.
- Les mains doivent être lavées immédiatement avec de l’eau et du savon avant et après l’utilisation du gel de bexarotène. Couvrir la zone cutanée affectée d’une couche généreuse de gel. Laissez le gel sécher pendant 5 à 10 minutes avant de couvrir la zone avec des vêtements.
- La zone traitée ne doit pas être couverte, bandée ou enveloppée. Attendez au moins 20 minutes après la douche ou le bain avant d’appliquer le bexarotène topique. Utilisez un savon doux lors du lavage de la peau pour réduire l’irritation. Evitez de prendre une douche, un bain ou de nager pendant au moins 3 heures après l’application du gel de bexarotène.
Surveillance du bexarotène
- Les capsules de bexarotène induisent des anomalies lipidiques majeures chez la plupart des patients (graisses sanguines élevées). Celles-ci doivent être surveillées et traitées pendant le traitement à long terme. Des déterminations des lipides sanguins à jeun doivent être effectuées avant le début du traitement et toutes les semaines jusqu’à ce que la réponse lipidique aux capsules de bexarotène soit établie, ce qui se produit généralement en deux à quatre semaines, puis toutes les huit semaines. Les triglycérides à jeun doivent être normaux ou normalisés par une intervention appropriée avant d’initier le traitement par bexarotène oral. Il faut s’efforcer de maintenir les taux de triglycérides en dessous de 400 mg/dL pour réduire le risque de pancréatite. Il faut envisager de commencer un médicament hypolipidémiant avant le traitement par le bexarotène chez les personnes à haut risque.
- Si les triglycérides à jeun deviennent élevés pendant le traitement par le bexarotène, un médicament hypolipidémiant doit être commencé et, si nécessaire, la dose de capsules de bexarotène doit être réduite ou suspendue. En raison d’une interaction médicamenteuse potentielle, l’utilisation du gemfibrozil n’est pas recommandée avec les capsules de bexarotène. A la place, l’atorvastatine est recommandée.
- Les patients atteints de CTCL qui présentent des facteurs de risque de pancréatite (pancréatite antérieure, hyperlipidémie non contrôlée, consommation excessive d’alcool, diabète sucré non contrôlé, maladie des voies biliaires et médicaments connus pour augmenter le taux de triglycérides ou pour être associés à une toxicité pancréatique) ne doivent généralement pas être traités par des capsules de bexarotène.
- Chez des patients atteints de CTCL recevant une dose initiale de 300 mg/m2/jour de bexarotène oral, des élévations des tests de la fonction hépatique (LFT) ont été observées. Les TFF de base doivent être obtenus, et les TFF doivent être surveillés attentivement après une, deux et quatre semaines de l’initiation du traitement, et s’ils sont stables, au moins toutes les huit semaines par la suite pendant le traitement. Il convient d’envisager une suspension ou un arrêt du traitement si les résultats des tests atteignent plus de trois fois la limite supérieure des valeurs normales pour le SGOT/AST, le SGPT/ALT ou la bilirubine.
- Les capsules de bexarotène induisent des preuves biochimiques ou une hypothyroïdie clinique (thyroïde sous-active) chez environ la moitié des patients traités. Des tests de base de la fonction thyroïdienne doivent être obtenus et les patients doivent être surveillés pendant le traitement.
- La détermination du nombre de globules blancs (WBC) avec différentiel doit être obtenue au départ et périodiquement pendant le traitement.Une leucopénie (baisse du nombre de globules blancs) a été rapportée chez environ 43% des patients recevant une dose initiale supérieure à 300 mg/m2/jour de bexarotène oral.
- Les patients traités par des capsules de bexarotène qui présentent des difficultés visuelles doivent subir une évaluation ophtalmologique appropriée.
Photosensibilité
Les rétinoïdes en tant que classe ont été associés à une photosensibilité. Une phototoxicité légère se manifestant par des coups de soleil et une sensibilité de la peau à la lumière du soleil a été observée chez des patients exposés à la lumière directe du soleil alors qu’ils recevaient du bexarotène oral. Il convient de conseiller aux patients de réduire au minimum l’exposition au soleil et aux rayons ultraviolets artificiels (y compris la photothérapie et le solarium) lorsqu’ils reçoivent un traitement par le bexarotène.
Effets indésirables dus au bexarotène
La sécurité des capsules de bexarotène a été évaluée dans des études cliniques. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec une incidence d’au moins 10% chez les patients atteints de CTCL traités à une dose initiale de 300 mg/m2/jour sont :
- anomalies lipidiques (triglycérides élevés, cholestérol total et LDL élevés et cholestérol HDL diminué)
- hypothyroïdie
- maux de tête
- faiblesse
- éruption cutanée
- leucopénie, une anémie (baisse du nombre de globules blancs et de l’hémoglobine)
- une nausée
- une infection
- un œdème périphérique (gonflement des chevilles), des douleurs abdominales et une peau sèche.
Les effets indésirables rapportés avec le bexarotène topique (incidence >10%) comprennent :
- Rash (72%)
- Prurit / démangeaisons (36%)
- Douleur (30%)
- Infection (18%)
- Dermatite de contact (14%)
- Maux de tête (14%) .
Les effets indésirables avec le bexarotène topique à une incidence de 1-10% ont inclus :
- Oedème / gonflement (10%)
- Hyperlipémie (10%)
- Faiblesse (6%)
- Dermatite exfoliative (6%)
- Leucopénie (6%), lymphadénopathie (6%), modifications des globules blancs (6%)
- Toux (6%), pharyngite (6%)
- Sudation (6%)
Contre-indications au bexarotène
- Les capsules de bexarotène sont contre-indiquées chez les patients présentant une hypersensibilité (allergie) connue au bexarotène ou à d’autres composants du produit.
- Les pansements occlusifs ne doivent pas être utilisés avec le gel de bexarotène à 1%.
Interactions médicamenteuses
- Aucune étude formelle visant à évaluer les interactions médicamenteuses avec le bexarotène n’a été réalisée. Sur la base du métabolisme du bexarotène par les enzymes du cytochrome P450 3A4, le kétoconazole, l’itraconazole, l’érythromycine, le gemfibrozil, le jus de pamplemousse et d’autres inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 devraient entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de bexarotène. En outre, la rifampicine, la phénytoïne, le phénobarbital et d’autres inducteurs du cytochrome P450 3A4 peuvent diminuer les concentrations plasmatiques de bexarotène.
- L’administration simultanée de capsules de bexarotène et de gemfibrozil entraîne des augmentations substantielles des concentrations plasmatiques de bexarotène, probablement liées, au moins partiellement, à l’inhibition du cytochrome P450 3A4 par le gemfibrozil. Dans des conditions similaires, les concentrations de bexarotène ne sont pas affectées par l’administration concomitante avec l’atorvastatine.
Utilisation du bexarotène dans des populations spécifiques
Grossesse : Catégorie X
- Les capsules de bexarotène peuvent causer des dommages au fœtus lorsqu’elles sont administrées à une femme enceinte et le traitement ne doit pas être administré à une femme enceinte ou à une femme qui a l’intention de devenir enceinte. Si une femme tombe enceinte alors qu’elle prend du bexarotène par voie orale, le traitement doit être arrêté immédiatement et la femme doit recevoir des conseils appropriés. Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu’elles ne doivent pas tomber enceintes pendant l’utilisation des capsules de bexarotène. Un test de grossesse négatif (par exemple, bêta-human chorionic gonadotropin sérique, bêta-HCG) avec une sensibilité d’au moins 50 mlU/L doit être obtenu dans la semaine précédant le traitement oral, et le test de grossesse doit être répété à intervalles mensuels tant que la patiente reste sous traitement.
- Les patients masculins ayant des partenaires sexuelles enceintes, possiblement enceintes ou pouvant devenir enceintes doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant le traitement par les capsules de bexarotène et pendant au moins un mois après la dernière dose du médicament. Le traitement doit être initié le deuxième ou le troisième jour d’une période menstruelle normale. Il ne faut pas donner plus d’un mois de capsules à la patiente afin que les résultats des tests de grossesse puissent être évalués et que les conseils concernant l’évitement de la grossesse et des anomalies congénitales puissent être renforcés.
Utilisation chez les mères allaitantes
On ne sait pas si le bexarotène est excrété dans le lait maternel. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités, il convient de décider de l’arrêt de l’allaitement ou de l’arrêt de la prise orale de bexarotène, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.
Utilisation pédiatrique
La sécurité et l’efficacité chez les enfants n’ont pas été établies.
Supplémentation en vitamine A
En raison de la relation entre le bexarotène et la vitamine A, il faut conseiller aux patients de limiter les suppléments de vitamine A à ≤15 000 UI/jour pour éviter les effets toxiques additifs potentiels.
Patients atteints de diabète sucré
Il convient d’être prudent lors de l’administration de capsules de bexarotène à des patients utilisant de l’insuline, des agents augmentant la sécrétion d’insuline (ex : sulfonylurées), ou des insulinosensibilisateurs (ex : classe des thiazolidinediones). Sur la base de son mécanisme d’action, les capsules de bexarotène pourraient renforcer l’action de ces agents, entraînant une hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang).
Insuffisance rénale
Aucune étude formelle n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance rénale (maladie des reins). L’élimination urinaire du bexarotène et de ses métabolites connus est une voie d’excrétion mineure pour le bexarotène (<1% de la dose administrée), mais comme l’insuffisance rénale peut entraîner des modifications importantes de la liaison aux protéines, et que le bexarotène est lié aux protéines à >99%, la pharmacocinétique (concentrations du médicament) peut être modifiée chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
Surdosage de bexarotène
Il n’existe aucun rapport d’expérience clinique concernant un surdosage. Tout surdosage avec les capsules de bexarotène doit être traité par des soins de soutien en fonction des signes et symptômes présentés par le patient.