Beyond the synucleinopathies : L’alpha synucléine comme force motrice dans les comorbidités neurodégénératives

Mécanismes d’agrégation et de propagation de l’aSyn

Avant d’envisager tout rôle que l’aSyn pourrait avoir dans la conduite des comorbidités neuropathologiques, il est important d’apprécier les mécanismes par lesquels il a été démontré que l’aSyn propage la synucléinopathie seule. Ce sujet a fait l’objet d’une quantité impressionnante de recherches au cours de la dernière décennie, inspirées initialement par l’observation que la pathologie de l’aSyn est évidente dans les neurones dopaminergiques embryonnaires greffés dans le cerveau de patients atteints de la maladie de Parkinson, ce qui a conduit à l’hypothèse que l’aSyn pourrait être capable de propager la synucléinopathie à la manière d’un prion . Il existe aujourd’hui une multitude de preuves expérimentales, allant d’études sur des cellules en culture à des modèles animaux, qui démontrent que les graines d’aSyn sont capables d’être transmises d’un neurone à l’autre et d’incorporer l’aSyn du neurone hôte dans des agrégats mal repliés, ce qui entraîne un dysfonctionnement neuronal et, finalement, la mort cellulaire (voir récemment dans . Plusieurs études portant sur la capacité de l’aSyn à engendrer des pathologies dans les cellules ou les tissus récepteurs ont exploité des fibrilles préformées (PFF) d’aSyn mal repliée générées par la sonication de fibrilles riches en feuillets β d’aSyn recombinante. Les PFF sont rapidement absorbées par de nombreuses lignées cellulaires en culture, y compris les neurones dopaminergiques primaires, où elles induisent la formation d’agrégats d’aSyn présentant plusieurs similitudes avec les corps de Lewy, notamment un degré élevé de phosphorylation à la sérine 129, une polyubiquitination et une coexpression de p62 . De même, l’inoculation de PFF à des animaux sauvages et transgéniques entraîne le développement d’une synucléinopathie généralisée dans l’ensemble des réseaux synaptiques, une neurodégénérescence et des déficits comportementaux (examinés dans . D’autres études ont démontré des effets similaires en utilisant l’aSyn dérivée de tissu cérébral humain provenant de personnes atteintes de synucléinopathies. L’identification des mécanismes d’absorption (probablement médiée par les récepteurs), de traitement (principalement lysosomal) et de libération de ces graines d’aSyn toxiques fait l’objet d’efforts de recherche continus (examinés dans ), ainsi que la contribution possible de différentes souches conformationnelles d’aSyn aux différentes inclusions pathologiques observées dans les synucléopathies. Ainsi, il a été démontré que l’aSyn extraite des inclusions cytoplasmiques gliales a un profil protéolytique différent et une activité biologique beaucoup plus puissante que celle de l’aSyn dérivée des corps de Lewy. Cet aspect de la biologie de l’aSyn a des implications thérapeutiques évidentes. Plusieurs efforts sont en cours pour empêcher l’aSyn de propager la synucléinopathie dans tout le cerveau, y compris le lancement récent d’essais cliniques d’anticorps dirigés contre l’aSyn. Il est certain qu’une meilleure compréhension des mécanismes de libération, d’absorption et de trafic de l’aSyn internalisée devrait aider à fournir plusieurs nouvelles cibles avec un potentiel de modification de la maladie dans la MP et les synucléinopathies connexes dans un avenir proche.

aSyn et comorbidité : un aperçu critique des aspects neuropathologiques

L’association de la synucléinopathie avec différentes conditions neurodégénératives peut être discutée sous deux angles. Premièrement, lorsque l’aSyn apparaît comme une comorbidité (c’est-à-dire la présence simultanée d’une maladie cérébrale dont les aspects pathogéniques se chevauchent ) dans diverses conditions neurodégénératives, et deuxièmement lorsque d’autres comorbidités de protéinopathie sont observées dans les synucléinopathies primaires. Il s’agit d’un regroupement quelque peu arbitraire, car dans les cas de constellations complexes de protéinopathies, il peut être difficile de déterminer quelle est la caractéristique prédominante. Malgré le fait que les recherches émergentes se concentrent sur la description des pathologies concomitantes, la comparaison entre les différentes études sera probablement entravée par l’absence actuelle de consensus concernant l’harmonisation de la nomenclature et des stratégies d’évaluation. Il y a plusieurs couches de complexité qui doivent être gardées à l’esprit lors de l’évaluation du rôle de l’aSyn dans les comorbidités protéinopathiques, ainsi la simple référence à la présence d’une pathologie à corps de Lewy comme pathologie concomitante pourrait être insuffisante pour les raisons décrites ci-dessous.

Premièrement, la classification des troubles à corps de Lewy attend d’être davantage cristallisée. Les maladies à corps de Lewy sont regroupées en fonction de la présentation clinique précoce (trouble du mouvement vs déclin cognitif) . Cependant, bien que l’analyse des clusters suggère qu’il existe plusieurs sous-types distincts de la MP, et que plusieurs études soulèvent le concept que la DLB pourrait être distincte de la MP et de la TDP, il n’existe actuellement aucune caractéristique biochimique ou morphologique connue des pathologies aSyn permettant une division claire des sous-types de troubles à corps de Lewy. Il est important de noter que la distribution anatomique de la synucléinopathie et la présence concomitante d’autres dépôts de protéines (par exemple, des enchevêtrements neurofibrillaires Aβ et tau-positifs) pourraient être un aspect important pour distinguer les différents troubles des corps de Lewy sur le plan clinique. Enfin, il existe des conditions, détectables uniquement par une étude neuropathologique, dans lesquelles les corps de Lewy s’accumulent uniquement dans l’amygdale, le bulbe olfactif ou le tronc cérébral inférieur sans aucune manifestation clinique (maladie à corps de Lewy fortuite) ou uniquement dans les organes périphériques. Actuellement, deux approches neuropathologiques sont utilisées pour décrire la pathologie à corps de Lewy. La stadification de Braak de la pathologie à corps de Lewy délimite l’implication séquentielle des régions cérébrales en commençant par le bulbe rachidien (stade 1), la protubérance (stade 2), le mésencéphale, en particulier la substantia nigra (stade 3), les zones limbiques (stade 4) et enfin les zones néocorticales (stades 5 et 6). Il est intriguant de constater que tous les cas ne suivent pas strictement la distribution séquentielle décrite par la classification de Braak. Un deuxième ensemble de critères, issu de la classification de Kosaka, est mis en œuvre dans le diagnostic de la DLB comme étant de type tronc cérébral, limbique ou néocortical. Étant donné que ces approches ne reconnaissent pas l’implication précoce ou pure du bulbe olfactif et les différentes prédominances du dépôt d’aSyn, elles ont été incluses dans une autre stratégie, le système unifié de classification des troubles à corps de Lewy. Ce système suggère la classification des cas dans l’un des stades suivants : I. Bulbe olfactif uniquement ; IIa Prédominance du tronc cérébral ; IIb Prédominance du système limbique ; III Tronc cérébral et système limbique ; IV Néocortical .

Deuxièmement, les études historiques se sont concentrées exclusivement sur la présence de corps de Lewy et leur pertinence clinicopathologique. Cependant, le spectre des accumulations d’aSyn dans les troubles à corps de Lewy est beaucoup plus large que la simple présence de corps de Lewy et implique des dépôts dans les synapses, les neurites, les astrocytes et les oligodendrocytes . En outre, l’utilisation de techniques modernes, telles que le test de ligature de proximité, a révélé d’autres altérations pathologiques des neurones dans les troubles à corps de Lewy. Malheureusement, la documentation de la plupart de ces aspects fait défaut dans la majorité des études clinicopathologiques existantes, dont beaucoup utilisent également différents anticorps pour l’immunomarquage, ce qui compromet notre compréhension du rôle de la pathologie de l’aSyn dans diverses conditions neurodégénératives. Ces limitations appellent à une approche harmonisée impliquant l’évaluation de plusieurs régions anatomiques à l’aide de nouveaux anticorps avec des méthodes immunohistochimiques standardisées, et d’autres méthodes, et une description consensuelle des modèles anatomiques de différents dépôts d’aSyn cellulaires ou synaptiques pour permettre la comparaison de différentes cohortes afin d’améliorer notre compréhension du spectre complet de la pathologie de l’aSyn dans les synucléinopathies.

Les sous-types cliniques associés à la pathologie de l’ASM ne peuvent pas être clairement traduits en différences biochimiques ou morphologiques. Pour le diagnostic de l’ASM, la présence d’inclusions oligodendrogliales/inclusions cytoplasmiques gliales (CGI) (corps de Papp-Lantos) est suffisante, mais la pathologie neuronale aSyn et d’autres pathologies, décrites récemment par des méthodes sophistiquées, doivent également être prises en compte. La distribution des inclusions gliales peut suivre une prédominance striatonigrale ou olivopontocérébelleuse ou même être associée à une dégénérescence du lobe fronto-temporal (FTLD) et à une accumulation importante d’aSyn neuronale dans le lobe temporal médian. Bien que des cas incidents de MSA soient décrits, le MSA n’est généralement pas recherché dans le cadre du dépistage diagnostique de pathologies concomitantes, car les premiers stades de la maladie pourraient ne concerner que le cervelet. En effet, une étude sur le vieillissement a montré que par immunomarquage de plusieurs régions anatomiques, des cas asymptomatiques de MSA pouvaient être identifiés dans les communautés de personnes âgées .

Malgré la fréquence relative des troubles neurodégénératifs concomitants, les formes pures de protéinopathies sont toujours apparentes en utilisant les méthodes de diagnostic actuelles. Cela soutient la classification moléculaire actuelle basée sur les protéines . L’interprétation des différentes études est compliquée par le fait que les protéines anormalement déposées existent dans différentes phases d’agrégation ou de fibrillation, et dans différentes phases ou stades d’implication séquentielle des zones anatomiques du cerveau, qui sont à leur tour influencées par les variations génétiques, les effets de l’âge et du sexe et les multimorbidités, y compris les troubles systémiques et vasculaires . En outre, la pathologie TDP-43 n’a été ajoutée que récemment au spectre des protéinopathies concomitantes et seules quelques études rapportent sa fréquence. En outre, la pathologie tau est principalement perçue comme des enchevêtrements neurofibrillaires liés à la MA, de sorte que la pathologie tau sous-corticale et astrogliale ou même la tauopathie primaire liée à l’âge (PART) ou la tauopathie limbique de la maladie des grains argyrophiles (AGD) sont considérablement sous-estimées dans la plupart des études. Ces mises en garde ont conduit à un large éventail de fréquences rapportées de comorbidités neurodégénératives en fonction de diverses stratégies méthodologiques de collecte de cas et de neuropathologie, que nous avons résumées ci-dessous.

La pathologie TDP-43 est clairement plus fréquente dans les troubles à corps de Lewy (généralement autour de 20%) , tandis qu’elle est moins fréquente dans le MSA (4-7%) . D’autres études indiquent que le dépôt de TDP-43 dans la DLB (33,3 %) est moins fréquent que dans les cas mixtes de MA/DLB (52,6 %), ou dans la MA (73,9 %) ; mais plus fréquent que dans les contrôles âgés (17,9 %) . Une étude récente a rapporté une distribution plus étendue des corps de Lewy en corrélation avec un dépôt d’Aβ plus fréquent dans les formes de troubles à corps de Lewy du tronc cérébral (50 %), limbiques (57 %) et néocorticales (80 %) ou un dépôt de TDP-43 (0, 16 et 22 %, respectivement) . En comparant les phénotypes cliniques, les TED et la DLB sont associés à une pathologie liée à la MA et à une protéinopathie TDP-43 plus fréquentes que la MP, mais à une fréquence similaire d’AGD, et à une prévalence plus faible de PART . Ces changements sont associés à des charges différentes de pathologies Aβ et tau dans diverses régions anatomiques . Il est important de noter que dans l’AMS, les immunoréactivités de TDP-43 comprennent des inclusions astrocytaires subpiales et des inclusions cytoplasmiques gliales en plus des inclusions neuronales, des neurites dystrophiques et des inclusions périvasculaires . En outre, des corps de Lewy concomitants ont été décrits dans jusqu’à 10 % des cas d’ASM. En ce qui concerne la pathologie liée à la maladie d’Alzheimer, des niveaux intermédiaires à élevés de modifications neuropathologiques de la maladie d’Alzheimer ont été décrits dans environ 8 % des cas d’ASM et dans environ 40 % des cas de PAR . Un type quelconque d’astrogliopathie tau liée au vieillissement (ARTAG) est détecté dans jusqu’à 56 % des cas de synucléinopathie, en particulier l’ARTAG de la matière grise a été signalé dans 36,8 % des cas de troubles à corps de Lewy et 17,1 % des cas d’ASM. Dans un petit groupe de contrôles neuropathologiques (c’est-à-dire sans aucune entité de maladie neurodégénérative, y compris le PART), un type quelconque d’ARTAG a été observé dans 28,6 % des cas et l’ARTAG de la matière grise était absent (0 %).

D’autre part, la pathologie des corps de Lewy est signalée dans un large éventail de troubles neurodégénératifs et dans le vieillissement non altéré (Fig. 2). Les études menées sur des cohortes de personnes vieillissantes, que les individus présentent ou non des symptômes neurologiques, se sont généralement concentrées sur la présence de corps de Lewy liés à des modifications pathologiques de la MA et ont rapporté des fréquences allant de 6 à 39% . Des études utilisant diverses méthodes ont suggéré une fréquence de corps de Lewy concomitants d’environ 20 % dans la maladie de Creutzfeldt-Jakob et la maladie de Parkinson, ce qui ne serait que légèrement supérieur à celle de la population âgée générale. Une prévalence un peu plus faible de la pathologie des corps de Lewy concomitants a été signalée dans les cas de FTLD-TDP et de SLA-TDP (11-15%) et dans la maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique (maladie à prions) (9-23%) . En comparaison, la prévalence de la pathologie de Lewy dans le vieillissement non altéré a été rapportée à ~ 13% dans une seule étude .

Etudes expérimentales sur l’interaction de l’aSyn avec d’autres protéines associées aux maladies neurodégénératives

1. 1)

   Tau

Des études expérimentales suggèrent que l’aSyn et la tau, y compris les formes oligomériques, peuvent interagir directement entre elles, de plus, le codépôt des deux protéines dans les corps de Lewy, les neurites de Lewy et les enchevêtrements a été montré en utilisant des anticorps contre différents épitopes de tau et d’aSyn dans les tissus post-mortem (revu dans ). Cette dernière dépend de la localisation anatomique et du type de maladie, comme le montre la rareté relative de la co-localisation dans la substantia nigra en cas de paralysie supranucléaire progressive et de pathologie à corps de Lewy concomitantes, alors qu’il est plus probable de détecter une co-localisation dans l’amygdale en cas de pathologie concomitante de la MA et des corps de Lewy. Alors que l’aSyn a tendance à s’auto-agréger, l’agrégation de la protéine tau repose sur une variété de cofacteurs, dont beaucoup restent probablement à identifier. Une étude fondamentale de Giasson et de ses collègues a impliqué l’aSyn comme cofacteur possible dans l’agrégation de la protéine tau. En utilisant de l’aSyn et de la tau recombinantes, ces auteurs ont montré une relation synergique par laquelle une protéine peut agir pour favoriser l’agrégation de l’autre in vitro. Des études plus récentes sur des cellules en culture, tout en confirmant la capacité des fibrilles d’aSyn recombinantes à induire l’agrégation de la protéine tau, ont toutefois mis en doute la capacité réciproque des fibrilles de tau à favoriser l’agrégation de l’aSyn. Ces divergences peuvent refléter les techniques disparates utilisées pour déterminer l’interaction entre ces deux protéines. En effet, une étude utilisant la microscopie à transfert d’énergie par résonance de fluorescence (FRET) n’a pas réussi à mettre en évidence un croisement entre l’aSyn et la tau . Cette méthode, ainsi que l’essai de ligature de proximité, n’a pas non plus permis de fournir des preuves claires de l’étroite proximité permettant une interaction directe entre la tau et l’aSyn dans le tissu cérébral humain, malgré une rare colocalisation dans les corps d’inclusion de l’amygdale. Alternativement, ces divergences peuvent être liées à la variabilité de la capacité des différentes souches conformationnelles, ou des différents anticorps élevés contre des modifications biochimiques distinctes de ces protéines dans les études humaines, une autre source de variabilité entre les études, à interagir les unes avec les autres, comme l’ont démontré précédemment Guo et ses collègues .

L’observation que les individus du genre Contursi, qui expriment la mutation A53T de l’aSyn propice à l’agrégation, présentent également des inclusions amyloïdes filamenteuses de tau, tout comme les souris qui surexpriment l’aSyn mutante A53T ou E46K, fournit des preuves que l’aSyn mutante peut entraîner l’agrégation de tau in vivo . En outre, la chromatographie d’affinité dans des lysats de cerveau humain a révélé une interaction directe entre l’extrémité C de l’aSyn de type sauvage et le domaine de liaison des microtubules de la protéine tau. En outre, les souris auxquelles on a injecté des fibrilles préformées recombinantes (PFF) d’aSyn de type sauvage développent non seulement une synucléinopathie généralisée, mais aussi des dépôts de tau, ce qui appuie davantage une relation synergique entre l’aSyn et l’agrégation de tau in vivo .

Fait intéressant, dans un cadre expérimental, il y a peu de preuves de chevauchement entre les dépôts de tau et d’aSyn, que ce soit dans les cellules en culture ou chez les souris exposées aux PFF d’aSyn . En outre, comme la tauopathie est fréquemment trouvée en l’absence de synucléinopathie dans le cerveau humain , bien que des preuves suggèrent que l’aSyn pourrait bien être un cofacteur capable de conduire l’agrégation de tau, de nombreuses autres études devraient être entreprises pour déterminer l’ampleur d’un tel effet dans les protéinopathies comorbides humaines.

1. 2)

   TDP-43

TDP-43 est fréquemment associé à tau et Aβ, pourtant, à ce jour, seules deux études récentes, du même groupe, ont abordé l’interaction entre aSyn et TDP-43 à un niveau expérimental. Des cellules SHSY5Y, doublement transfectées avec aSyn et un TDP-43 mutant dépourvu du signal de localisation nucléaire (TDP-43dNLS), ont développé des agrégats abondants de TDP-43 phosphorylé lors de l’exposition aux PFFs d’aSyn. Ces agrégats ne se sont pas formés dans les cellules exprimant le TDP-43 de type sauvage, ce qui suggère que le TDP-43dNLS, à prédominance cytosolique, est plus sensible aux effets de catalyse de l’agrégation des PFF d’aSyn que le TDP-43 de type sauvage, à prédominance nucléaire. Dans une deuxième étude in vivo, des souris de type sauvage inoculées avec des PFF intracérébrales aSyn ont développé une synucléinopathie ainsi que des dépôts anormaux de TDP-43 en forme de points. Comme pour la distribution de la synucléinopathie et des dépôts de tau induits par les PFF, les inclusions d’aSyn et de TDP-43 n’étaient que partiellement colocalisées dans les cellules exposées aux PFF d’aSyn et rarement colocalisées chez les souris exposées aux PFF d’aSyn, ce qui remet en question l’importance de tout effet synergique d’aSyn sur l’agrégation de TDP-43 dans la maladie. Dans les tissus humains, de rares co-localisations sont observées pour le TDP-43 dans les corps de Lewy de l’amygdale ou l’aSyn dans les inclusions de TDP-43 de l’amygdale, tandis que dans les inclusions d’aSyn oligodendrogliales liées au MSA, on peut occasionnellement observer une immunoréactivité du TDP-43 .

1. 3)

   Amyloïde-β

En 1993, Ueda et ses collègues ont rapporté une étude sur un composant non reconnu de l’amyloïde dans la MA et ont provisoirement nommé ce peptide de 35 acides aminés NAC (composant non-Aβ de l’amyloïde de la MA) et son précurseur NACP , qui a rapidement été défini comme aSyn . Plus tard, il a été démontré que le noyau amyloïde des plaques Aβ lui-même ne présente pas de dépôt d’aSyn mais que la protéine est observée dans les neurites dystrophiques des plaques. Ces observations dans les tissus humains ont suscité l’intérêt d’examiner ces deux protéines en tant qu’interagisseurs potentiels.

En effet, les études expérimentales fournissent une foule de preuves dont on pense qu’elles soutiennent la liaison et la coagrégation d’Aβ et d’aSyn. In vitro, l’Aβ peut coaguler l’agrégation de l’aSyn dans des systèmes cellulaires et acellulaires et l’Aβ recombinant peut induire la phosphorylation de l’aSyn à la ser 129 (aSyn-ser129P) . Dans les modèles animaux, il existe des preuves contradictoires concernant l’interaction entre aSyn et Aβ. Ainsi, il a été démontré que l’expression combinée d’Aβ et d’aSyn humains augmente le dépôt d’aSyn fibrillaire intraneuronale et accélère le développement du dysfonctionnement moteur et cognitif chez des souris transgéniques doubles . De même, dans un modèle murin de DLB-AD, qui exprime simultanément PS1(M146 V), APP(Swe), tau(P301L) et aSyn(A53T), une augmentation substantielle du dépôt d’Aβ, de tau et d’aSyn a été observée, accompagnée d’un déclin cognitif accéléré, suggérant un effet synergique de ces protéines dans la conduite de la pathologie et du phénotype. À l’appui de cet effet synergique possible, il a été démontré que le knock-down d’aSyn dans un modèle de souris transgénique APP de la MA réduisait la dégénérescence des fibres cholinergiques et des neurones hippocampiques. Il est intéressant de noter que ces effets se sont produits en l’absence de tout effet sur l’expression de l’APP ou sur le dépôt d’Aβ, ce qui pourrait indiquer une influence encore inconnue d’aSyn sur la vulnérabilité sélective des neurones cholinergiques dans la MA. L’ensemble de ces études fournit des preuves soutenant l’hypothèse provocatrice selon laquelle l’aSyn pourrait être plus qu’un simple passager oisif dans la pathogenèse de la MA. En revanche, certaines études ont suggéré que l’aSyn pourrait inhiber la formation des plaques Aβ, l’une d’entre elles démontrant une augmentation significative de la charge des plaques Aβ chez les souris APP (Tg2576) lorsqu’elles sont croisées avec des souris knockout aSyn, tandis qu’une deuxième étude a montré que le knockdown de l’aSyn chez les souris APP augmentait la charge des plaques mais diminuait les niveaux d’oligomères Aβ extracellulaires. Une autre étude a révélé que l’inoculation de souris APPPS1/aSyn(A30P) avec de l’aSyn dérivé d’homogénat de cerveau réduisait la formation de plaques Aβ et que la capacité d’ensemencement des homogénats de cerveau Aβ était significativement réduite en présence d’aSyn .

Des études récentes ont également suggéré un autre mécanisme, bien qu’indirect, par lequel l’aSyn peut médier le dépôt d’Aβ. Suite à l’observation que l’exposition à l’aSyn recombinante conduit à des niveaux accrus d’Aβ dans les cellules PC12 en culture ou les neurones primaires de l’hippocampe, un rapport récent a suggéré que l’aSyn peut induire la production et la sécrétion d’Aβ par un clivage accru de l’APP dans les cellules neuronales en culture . Il est tentant de spéculer que cette observation pourrait sous-tendre l’accumulation fréquemment observée d’Aβ dans les synucléinopathies si c’est le cas, alors sonder les mécanismes précis par lesquels aSyn médient le traitement de l’APP pourrait s’avérer inestimable dans le développement de thérapeutiques potentiellement modificatrices de la maladie.

1. 4)

   Protéine prion

La protéine prion cellulaire (PrPC) a été précédemment suggérée comme un récepteur pour les oligomères Aβ, bien que d’autres aient rapporté des preuves du contraire . De même, la PrPC de surface cellulaire a également été décrite comme un récepteur putatif qui favorise l’absorption d’aSyn via la liaison au domaine N-terminal , bien que d’autres aient plus récemment contesté ces affirmations . Ainsi, Aulic et ses collègues ont signalé que le knockdown de la PrPC dans les cellules de neuroblastome murin atténuait l’absorption d’oligomères d’aSyn recombinants, un effet similaire ayant été observé lors de la comparaison de l’absorption d’aSyn dans les neurones primaires de l’hippocampe de souris préparés à partir de souris sauvages ou de souris knockout pour la PrPC. En outre, les souris knockout PrPC ont développé des niveaux plus faibles d’agrégats d’aSyn dans le cortex, le striatum, le thalamus et l’hippocampe après inoculation intrastriatale de fibrilles d’aSyn, ce qui suggère que la PrPC peut faciliter l’absorption et l’agrégation des oligomères d’aSyn. Ces mêmes auteurs ont démontré que la réplication des prions de la tremblante du mouton était bloquée par les oligomères d’aSyn, ce qui pourrait expliquer l’observation selon laquelle les personnes atteintes de la maladie de Creutzfeldt-Jakob ont une évolution plus longue de la maladie lorsqu’il existe une synucléinopathie concomitante. À l’inverse, La Vitola et ses collègues n’ont trouvé aucune preuve de liaison entre la PrPC et les oligomères d’aSyn et ont noté que les souris knockout pour la PrPC et les souris sauvages étaient toutes deux sensibles à la toxicité médiée par les oligomères d’aSyn et que l’expression de la PrPC n’était pas une condition préalable à ces effets toxiques. Il reste possible que ces divergences soient le résultat de différences méthodologiques entre les études. Il est certain qu’il existe de nombreuses espèces différentes d’oligomères d’aSyn, qui peuvent avoir une capacité de liaison différente avec la PrPC et il est possible que des études futures révèlent que les voies dépendantes et indépendantes de la PrPC jouent un rôle dans les synucléinopathies. D’autre part, l’aSyn joue un rôle inattendu dans l’induction d’une encéphalopathie spongiforme transmissible avec accumulation de la PrP associée à la maladie. En conséquence, l’aSyn agrégée est puissante dans le croisement des mauvais plis et de l’agrégation des protéines prions in vitro, produisant des états d’auto-réplication qui peuvent conduire à des maladies à prions transmissibles lors du passage en série chez les animaux de type sauvage.

Sites anatomiques de pathologie concomitante potentielle dans le cerveau humain

Une compréhension des profils de dépôt anatomiques typiques de différentes protéines associées aux maladies neurodégénératives dans tout le cerveau est essentielle pour envisager l’impact possible de l’aSyn sur la pathogenèse d’autres protéinopathies comorbides. À titre d’exemple, la figure 3 illustre le chevauchement prévu de l’aSyn dans la MP (la synucléinopathie la plus courante) avec les profils de dépôt de l’Aβ dans la MA (la protéinopathie neurodégénérative la plus courante) et la figure 4 illustre le chevauchement prévu de l’aSyn dans la MP avec le tau dans la MA/PART . Dans la majorité des cas, selon Braak et al, aux premiers stades (1 à 3) de la MP, l’aSyn se dépose principalement dans le tronc cérébral, puis progresse dans les régions limbiques (y compris l’amygdale) et sous-corticales (y compris les ganglions de la base), pour finalement atteindre les zones néocorticales aux stades ultérieurs de la maladie. Dans la MA, cependant, le modèle de dépôt d’Aβ est essentiellement opposé, avec des dépôts d’abord observés dans le néocortex (c’est-à-dire la phase 1 de Thal), puis dans les régions limbiques et sous-corticales (c’est-à-dire les phases 2 et 3 de Thal) et enfin dans le tronc cérébral (phase 4 de Thal), puis dans le cervelet en phase 5 de Thal. Ainsi, la possibilité pour l’aSyn et l’Aβ de coexister dans la même région anatomique du cerveau ne se présente pas avant qu’au moins une des comorbidités soit à un stade avancé. La région du cerveau dans laquelle le codépôt peut se produire dépend du stade relatif de chaque maladie. Ainsi, on peut prévoir qu’une personne présentant une MP précoce, mais une pathologie liée à la MA plus avancée, aura une pathologie chevauchante dans le tronc cérébral uniquement (Fig. 3). Inversement, une personne présentant une MA précoce, mais une MP plus avancée, aurait une pathologie qui se chevaucherait uniquement dans le néocortex (Fig. 3). Les individus atteints de MA et de MP avancées auraient le potentiel maximal de pathologies concomitantes dans tout le cerveau.

En ce qui concerne la cooccurrence de tau dans la MA/PART et d’aSyn dans la MP, l’opportunité pour les deux protéines d’être déposées dans la même région anatomique se produit d’abord dans le tronc cérébral, en particulier le locus coeruelus, dans les premiers stades de la maladie, indiqués comme des stades sous-corticaux de la pathologie des enchevêtrements neurofibrillaires par Braak et ses collègues (Fig. 4). Le dépôt de protéines progresse ensuite vers les régions limbiques et sous-corticales. Étant donné que la pathologie tau (stades I-IV de Braak) prédomine dans les zones limbiques et le lobe temporal médian mais pas dans les ganglions de la base, tandis que la pathologie à corps de Lewy (stade 4 de Braak) dans les ganglions de la base et les zones limbiques, le point de rencontre le plus probable serait l’amygdale, l’hippocampe, le cortex entorhinal et le cingulum antérieur. Enfin, à des stades plus avancés, les deux protéines peuvent également coexister dans le néocortex (Fig. 4).

Quelles que soient les protéines co-déposées, il est clair que le degré de chevauchement potentiel dépend du stade temporel de chaque maladie, avec moins de régions de chevauchement prédites au début de la maladie et un degré de chevauchement potentiel beaucoup plus élevé dans les stades ultérieurs, soulignant ainsi la contribution potentielle des protéinopathies comorbides à la pathogénicité, en particulier dans les maladies plus tardives. Il est également important de noter que ces figures mettent en évidence les régions cérébrales potentielles où l’on pourrait prédire la coexistence de protéinopathies comorbides, mais restent agnostiques quant à l’ampleur de la pathologie présente, ou à la protéinopathie prédominante, le cas échéant. Enfin, nous soulignons que ces images (figures 3 et 4) représentent nos connaissances basées sur les méthodes immunohistochimiques actuelles de détection des pathologies anormales. Il est donc possible que de futures études de cartographie des protéines déposées de manière aberrante, utilisant des méthodes plus sensibles et sophistiquées, révèlent un degré de chevauchement anatomique encore inattendu et plus important.

Au niveau anatomique, l’amygdale, une partie du système limbique située profondément dans le lobe temporal médian, souffre d’un degré élevé de chevauchement des protéines déposées de manière aberrante avec la pathologie présente dans la MA, les synucléinopathies et les tauopathies, entre autres . Cette observation a conduit Nelson et ses collègues à proposer récemment que l’amygdale puisse servir d' » incubateur  » pour les protéines mal repliées et à suggérer que la convergence des comorbidités neuropathologiques dans cette région puisse agir en synergie pour faire évoluer une protéinopathie pure vers des comorbidités neuropathologiques potentiellement plus agressives. Cette hypothèse provocatrice, si elle se vérifie, aurait de profondes implications à la fois pour le diagnostic des maladies neurodégénératives et pour le développement de nouvelles thérapeutiques ciblant la protéinopathie. Au cours des prochaines années, nous espérons que, grâce à des techniques modernes capables de sonder les propriétés biochimiques des protéines aberrantes, l’étude minutieuse des comorbidités neuropathologiques communes, en particulier dans les régions du cerveau présentant un degré élevé de convergence, fournira des informations vitales concernant la relation entre ces comorbidités, l’impact que chacune peut avoir sur l’autre et révélera potentiellement de nouvelles cibles pour les futurs biomarqueurs et les thérapies de modification de la maladie.