Bosentan

Indication

Utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), pour améliorer la capacité d’exercice et diminuer le taux d’aggravation clinique (chez les patients présentant des symptômes de classe III ou IV de l’OMS).

Affections associées

• Classe fonctionnelle II-IV de la NYHA Hypertension artérielle pulmonaire
• Inflammation oculaire
• Infections bactériennes oculaires

Contre-indications &Mises en garde de la boîte noire

Pharmacodynamique

Le bosentan appartient à une classe de médicaments connus sous le nom d’antagonistes des récepteurs de l’endothéline (ERA). Les patients atteints d’HTAP présentent des taux élevés d’endothéline, un puissant constricteur des vaisseaux sanguins, dans leur plasma et leur tissu pulmonaire. Le bosentan bloque la liaison de l’endothéline à ses récepteurs, annulant ainsi les effets délétères de l’endothéline.

Mécanisme d’action

L’endothéline-1 (ET-1) est une neurohormone dont les effets sont médiés par la liaison aux récepteurs ETA et ETB dans l’endothélium et le muscle lisse vasculaire. Elle présente une affinité légèrement plus élevée pour les récepteurs ETA que pour les récepteurs ETB. Les concentrations d’ET-1 sont élevées dans le plasma et le tissu pulmonaire des patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire, ce qui suggère un rôle pathogène de l’ET-1 dans cette maladie. Le bosentan est un antagoniste spécifique et compétitif des récepteurs de l’endothéline de type ETA et ETB.

Absorption

La biodisponibilité absolue est d’environ 50% et la nourriture n’affecte pas l’absorption.

Volume de distribution

• 18 L

Liaison aux protéines

Plus de 98% aux protéines plasmatiques, principalement l’albumine.

Métabolisme

Le bosentan est métabolisé dans le foie par les enzymes du cytochrome P450 CYP2C9 et CYP3A4 (et éventuellement CYP2C19), produisant trois métabolites, dont l’un, Ro 48-5033, est pharmacologiquement actif et peut contribuer à 10 à 20% de l’activité totale du composé parent.

Survol des produits ci-dessous pour visualiser les partenaires de réaction

• Bosentan
  • Bosentan métabolite Ro 48-5033
    • Bosentan métabolite Ro 64-1056
  • Bosentan métabolite Ro 47-.8634
    • Bosentan métabolite Ro 64-1056

Voie d’élimination

Le Bosentan est éliminé par excrétion biliaire après métabolisation dans le foie.

Demi-vie

La demi-vie d’élimination terminale est d’environ 5 heures chez les sujets adultes sains.

Clairance

• 4 L/h

Effets indésirables

Toxicité

Le bosentan a été administré en dose unique jusqu’à 2400 mg chez des volontaires normaux, ou jusqu’à 2000 mg/jour pendant 2 mois chez des patients, sans conséquences cliniques majeures. L’effet secondaire le plus fréquent était une céphalée d’intensité légère à modérée. Dans l’étude d’interaction avec la cyclosporine A, dans laquelle des doses de 500 et 1000 mg b.i.d. de bosentan ont été administrées en même temps que la cyclosporine A, les concentrations plasmatiques minimales de bosentan ont été multipliées par 30, entraînant des céphalées, des nausées et des vomissements sévères, mais aucun effet indésirable grave. De légères diminutions de la pression artérielle et des augmentations de la fréquence cardiaque ont été observées. Il n’y a pas d’expérience spécifique de surdosage en bosentan au-delà des doses décrites ci-dessus. Un surdosage massif peut entraîner une hypotension prononcée nécessitant un soutien cardiovasculaire actif.

Organismes affectés

• Humains et autres mammifères

Voies d’administration non disponibles Effets pharmacogénomiques/ADR non disponibles

Interactions

Interactions médicamenteuses

• Approuvé
• Approuvé par les vétérinaires
• Nutraceutique
• Illicite
• Retrait
• Investigationnel

.

• Expérimental
• Toutes les drogues

Drogue	Interaction
Intégration drogue-médicament interactions dans votre logiciel
Abametapir	La concentration sérique du Bosentan peut être augmentée lorsqu’il est associé à l’Abametapir.
Abatacept	Le métabolisme du Bosentan peut être augmenté lorsqu’il est associé à l’Abatacept.
Abemaciclib	Le métabolisme de l’Abemaciclib peut être augmenté lorsqu’il est associé au Bosentan.
Abiratérone	Le métabolisme du Bosentan peut être diminué en cas d’association avec l’Abiratérone.
Acalabrutinib	Le métabolisme d’Acalabrutinib peut être augmenté lorsqu’il est associé à Bosentan.
Acarbose	L’efficacité thérapeutique de l’Acarbose peut être augmentée lorsqu’il est utilisé en association avec Bosentan.
Acébutolol	L’acébutolol peut augmenter les activités hypotensives du Bosentan.
Acéclofénac	L’efficacité thérapeutique du Bosentan peut être diminuée lorsqu’il est utilisé en association avec l’acéclofénac.
Acémétacine	L’efficacité thérapeutique du Bosentan peut être diminuée lorsqu’il est utilisé en association avec l’Acémétacine.
Acénocoumarol	Le métabolisme de l’Acénocoumarol peut être augmenté lorsqu’il est associé au Bosentan.

Améliorer les résultats des patients

Constituer des outils d’aide à la décision efficaces avec le vérificateur d’interactions médicamenteuses le plus complet du secteur.

En savoir plus

Interactions alimentaires

• Prendre avec ou sans nourriture. L’absorption n’est pas affectée par la nourriture.

Produits

Ingrédients du produit

Produits de prescription de marque

Nom	Dosage	Puissance	Route	Labéliste	Début de la commercialisation	Fin de commercialisation	Région	Image
Act Bosentan	Comprimé		Oral	Actavis Pharma Company	2012-06-05	2018-04-25	Canada
Act Bosentan	Tablet		Oral	Actavis Pharma Company	2012-06-05	2018-04-25	Canada
Bosentan	Comprimé	62.5 mg	Oral	Panda Pharmaceuticals Inc.	Sans objet	Sans objet	Canada
Bosentan	Comprimé	62.5 mg	Oral	Actelion	Sans objet	Sans objet	Canada.
Bosentan	Comprimé	125 mg	Oral	Panda Pharmaceuticals Inc.	Sans objet	Sans objet	Canada
Bosentan	Comprimé	125 mg	Oral	Actelion	Sans objet	Sans objet	Sans objet	Sans objet	Sans objet	. applicable	Non applicable	Canada
Comprimés de Bosentan	Comprimé	Comprimé		Oral	Accord Healthcare Inc	2014-11-13	2015-06-02	Canada
Stayveer	Comprimé, pelliculé	62.5 mg	Oral	Janssen Cilag International Nv	2016-09-08	Non applicable	UE
Stayveer	Comprimé, pelliculé	62.5 mg	Oral	Janssen Cilag International Nv	20-12-16	Non applicable	UE
Stayveer	Comprimé, pelliculé	125 mg	Oral	Janssen Cilag International Nv	2016-09-08	Non applicable	UE

Produits génériques sur ordonnance

.

Nom	Dosage	Puissance	Route	Labélisateur	Début de commercialisation	Fin de commercialisation	Région	Image
Accel-bosentan	Comprimé		Oral	Accel Pharma Inc	Non applicable	Non applicable	Canada
Apo-bosentan	Comprimé		Oral	Apotex Corporation	2017-07-14	Sans objet	Canada
Apo-bosentan	Tablet		Oral	Apotex Corporation	2017-07-14	Sans objet	Canada
Bio-bosentan	Comprimé		Oral	Biomed Pharma	2017-08-23	Sans objet	Canada
Bio-bosentan	Comprimé		Oral	Biomed Pharma	2017-08-23	Sans objet	Canada
Bosentan	Comprimé, pelliculé	62.5 mg/1	Oral	Alembic Pharmaceuticals Limited	20-01-24	Non applicable	US
Bosentan	Comprimé	62.5 mg/1	Oral	Cadila Healthcare Limited	2019-05-01	Sans objet	US
Bosentan	Comprimé	125 mg/1	Oral	West-Ward Pharmaceuticals Corp.	2019-06-04	Non applicable	US
Bosentan	Comprimé, pelliculé	62.5 mg/1	Oral	Actavis Pharma, Inc.	2019-06-19	Non applicable	US
Bosentan	Comprimé, pelliculé	62.5 mg/1	Oral	Par Pharmaceutical, Inc.	2019-04-29	Non applicable	US

Produits en mélange

.

Nom	Ingrédients	Dosage	Route	Étiquetteur	Début de commercialisation	Fin de commercialisation	Région	Image
SUSPENSION OCUBRAX® OFTALMICA	Bosentan (3 mg) + Dexaméthasone (1 mg)	Suspension	Conjonctivale ; Ophtalmique		2008-07-23	Sans objet	Colombie

Catégories

. Codes ATC G01AE10 – Combinaisons de sulfonamides

• G01AE – Sulfonamides
• G01A – ANTIINFECTIFS ET ANTISEPTIQUES, EXCL. ASSOCIATIONS AVEC LES CORTICOSTÉROÏDES
• G01 – ANTIINFECTIFS ET ANTISEPTIQUES GYNÉCOLOGIQUES
• G – SYSTÈME GÉNITO-URINAIRE ET HORMONES SEXUELS

C02KX01 – Bosentan

• C02KX – Antihypertenseurs pour l’hypertension artérielle pulmonaire
• C02K – AUTRES ANTIHYPERTENSIVES
• C02 – ANTIHYPERTENSIVES
• C – SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE

Catégories de médicaments Taxonomie chimiqueFournie par Classyfire Description Ce composé appartient à la classe des composés organiques connus sous le nom de bipyrimidines et oligopyrimidines. Ce sont des composés organiques contenant deux ou plusieurs cycles pyrimidine directement liés les uns aux autres. La pyrimidine est un cycle à 6 chaînons composé de quatre atomes de carbone et de deux centres d’azote en position 1 et 3 du cycle. Royaume Composés organiques Super-classe Composés organohétérocycliques Classe Diazines Sous-classe Pyrimidines et dérivés de la pyrimidine Parent direct Bipyrimidines et oligopyrimidines Parents alternatifs Diaryléthers / Benzènesulfonamides / Phénylpropanes / Composés benzènesulfonyles / Composés phénoxy / Anisoles / Méthoxybenzènes / Alkyl aryl éthers / Organosulfonamides / Imidolactames / Composés hétéroaromatiques / Composés aminosulfonyles / Composés azacycliques / Oxydes organiques / Composés organo-azotés / Composés organopnictogènes / Alcools primaires / Dérivés d’hydrocarbures afficher 8 substituants supplémentaires Alcool / Éther d’alkyle et d’aryle / Composé aminosulfonyle / Anisole / Composé aromatique hétéromonocyclique / Azacycle / Benzenesulfonyl composé aromatique hétéromonocyclique / Azacycle / Benzènesulfonamide / Groupe benzènesulfonyle / Benzénoïde / Bipyrimidine / Éther diarylique / Éther / Composé hétéroaromatique / Dérivé d’hydrocarbure / Imidolactame / Méthoxybenzène / Fraction benzénique monocyclique / Composé organique azoté / Oxyde organique / Composé organique oxygéné / Acide sulfonique organique ou dérivés / Composé organique azoté / Oxyde organique / Acide sulfonique organique ou dérivés / Acide sulfonique organique ou dérivés / Acide sulfonique organique ou dérivés / Acide sulfonique organique ou dérivés. Composé organo-azoté / Composé organo-oxygéné / Composé organopnictogène / Amide d’acide organosulfonique / Acide organosulfonique ou dérivés / Composé organosulfuré / Éther de phénol / Composé phénoxy / Phénylpropane / Alcool primaire / Sulfonyle afficher 22 plus Cadre moléculaire Composés aromatiques hétéromonocycliques Descripteurs externes sulfonamide, pyrimidines, alcool primaire (CHEBI :51450)

Identificateurs chimiques

UNII XUL93R30K2 Numéro CAS 147536-97-8 Clé InChI GJPICJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N InChI

Nom IUPAC

SMILES

Référence de synthèse

Maurizio TADDEI, Diletta Naldini, Pietro Allegrini, Gabriele Razzetti, Simone Mantegazza, « Procédé de préparation du Bosentan. » Brevet américain US20090156811, délivré le 18 juin 2009.

US20090156811 Références générales Non disponible Liens externes Base de données du métabolome humain HMDB0014699 KEGG Drug D01227 Composé PubChem 104865 Substance PubChem 46507154 ChemSpider. 94651 BindingDB 50061101 RxNav 75207 ChEBI 51450 ChEMBL CHEMBL957 ZINC ZINC000001538857 Therapeutic Targets Database DNC000341 PharmGKB PA10034 PDBe Ligand K86 RxList RxList Drug Page Drugs. com Drugs. com Drugs Page Wikipediacom Drugs.com Drugs Page Wikipedia Bosentan Codes AHFS

• 48:48.00 – Agents vasodilatateurs

Entrées PDB 5xpr Étiquette FDA

Essais cliniques

Essais cliniques

.

Pharmacoéconomie

Fabricants

Conditionneurs

Formes posologiques

.

Prix non disponible Brevets

Numéro de brevet	Pédiatrie Extension	Approuvé	Expirations (estimées)	Région
CA2071193	Non	1998-08-25	2012-06-12	Canada
US5292740	No	1994-03-08	2015-11-20	US
US7959945	Non	2011-06-14	2027-12-28	US
US8309126	Non	2012-11-13	2026-05-15	US

Propriétés

État solide Propriétés expérimentales

Propriétés prédites

Caractéristiques ADMET prédites

.

Spectre

Spectre de masse (NIST) Non disponible Spectre

Cibles

Propriétés de liaison

. ×

.

Propriété	Mesure	pH	Température (°C)
IC 50 (nM)	40	N/A	N/A	12617929
IC 50 (nM)	45	N/A	N/A	22862294
IC 50 (nM)	8.9	N/A	N/A	22750010
Ki (nM)	6.5	N/A	N/A	9379441
Ki (nM)	8	N/A	N/A	12502366

Détails Propriétés de liaison1. Récepteur de l’endothéline-1

Type de protéine Organisme Humains Action pharmacologique

Oui

Actions

Antagoniste

Fonction générale Activité phosphatidylinositol phospholipase c Fonction spécifique Récepteur de l’endothéline-1. Médiateur de son action par association avec des protéines G qui activent un système de second messager phosphatidylinositol-calcium. L’ordre de classement des affinités de liaison pour l’ET-A est :… Nom du gène EDNRA Uniprot ID P25101 Uniprot Name Endothelin-1 receptor Molecular Weight 48721.76 Da

1. Albertini M, Lafortuna CL, Ciminaghi B, Mazzola S, Clement MG : Endothelin involvement in respiratory center activity. Prostaglandines Leukot Essent Fatty Acids. 2001 Sep;65(3):157-63.
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5. Martin C, Held HD, Uhlig S : Effets différentiels du bosentan, antagoniste mixte des récepteurs ET(A)/ET(B), sur la bronchoconstriction, la vasoconstriction et la libération de prostacycline induites par l’endothéline. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2000 Aug;362(2):128-36.
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Propriétés de liaison

×

.

Propriété	Mesure	pH	Température (°C)
IC 50 (nM)	202	N/A	N/A	22862294
IC 50 (nM)	280	N/A	N/A	12617929
Ki (nM)	340	N/A	N/A	9379441
Ki (nM)	80	N/A	N/A	12502366

Détails Propriétés de liaison2. Récepteur de l’endothéline B

Type de protéine Organisme Humains Action pharmacologique

Oui

Actions

Antagoniste

Fonction générale Liaison aux hormones peptidiques Fonction spécifique Récepteur non spécifique de l’endothéline 1, 2 et 3. Médiateur de son action par association avec des protéines G qui activent un système de second messager phosphatidylinositol-calcium. Nom du gène EDNRB Uniprot ID P24530 Uniprot Name Endothelin B receptor Poids moléculaire 49643.255 Da

1. Chen X, Ji ZL, Chen YZ : TTD : Therapeutic Target Database. Nucleic Acids Res. 2002 Jan 1;30(1):412-5.
2. Gardiner SM, Kemp PA, March JE, Bennett T : Effets du bosentan (Ro 47-0203), un antagoniste des récepteurs ETA-, ETB, sur les réponses hémodynamiques régionales aux endothélines chez les rats conscients. Br J Pharmacol. 1994 Jul;112(3):823-30.
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4. Marano G, Palazzesi S, Bernucci P, Grigioni M, Formigari R, Ballerini L : le bosentan, antagoniste des récepteurs ET(A)/ET(B), inhibe le développement néointimal dans les artères carotides à collet des lapins. Life Sci. 1998;63(18):PL259-66.
5. Richard V, Kaeffer N, Hogie M, Tron C, Blanc T, Thuillez C : Rôle de l’endothéline endogène dans les lésions endothéliales myocardiques et coronaires après ischémie et reperfusion chez le rat : études avec le bosentan, un antagoniste mixte ETA-ETB. Br J Pharmacol. 1994 Nov;113(3):869-76.
6. Said SA, Ammar el SM, Suddek GM : Effet du bosentan (antagoniste des récepteurs ETA/ETB) sur les changements métaboliques pendant le stress et le diabète. Pharmacol Res. 2005 Feb;51(2):107-15.

Enzymes

Genre Protéine Organisme Humains Action pharmacologique

Inconnue

Actions

Substrat

Inducteur

Fonction générale Vitamine d3 25-.hydroxylase Fonction spécifique Les cytochromes P450 sont un groupe d’hémato-thiolates monooxygénases. Dans les microsomes hépatiques, cette enzyme est impliquée dans une voie de transport d’électrons dépendant du NADPH. Elle effectue une variété de réactions d’oxydation… Nom du gène CYP3A4 Uniprot ID P08684 Uniprot Name Cytochrome P450 3A4 Poids moléculaire 57342.67 Da

1. Dingemanse J, Schaarschmidt D, van Giersbergen PL : Enquête sur les interactions pharmacocinétiques mutuelles entre le bosentan, un antagoniste double des récepteurs de l’endothéline, et la simvastatine. Clin Pharmacokinet. 2003;42(3):293-301.
2. Dingemanse J, van Giersbergen PL : Pharmacologie clinique du bosentan, un antagoniste double des récepteurs de l’endothéline. Clin Pharmacokinet. 2004;43(15):1089-115.
3. Zhou SF, Zhou ZW, Yang LP, Cai JP : Substrats, inducteurs, inhibiteurs et relations structure-activité du cytochrome P450 2C9 humain et implications dans le développement de médicaments. Curr Med Chem. 2009;16(27):3480-675. Epub 2009 Sep 1.
4. Tableau des interactions de la FDA
5. Développement des médicaments et interactions médicamenteuses de la FDA : Tableau des substrats, Inhibiteurs et Inducteurs

Genre Organisme Protéine Humains Action pharmacologique

Inconnue

Actions

Substrat

Inducteur

Fonction générale Activité stéroïde hydroxylase Fonction spécifique Les cytochromes P450 sont un groupe d’hémato-thiolates monooxygénases. Dans les microsomes hépatiques, cette enzyme est impliquée dans une voie de transport d’électrons dépendant du NADPH. Elle oxyde une variété de substances structurellement non… Nom du gène CYP2C9 Uniprot ID P11712 Uniprot Name Cytochrome P450 2C9 Poids moléculaire 55627.365 Da

1. Zhou SF, Zhou ZW, Yang LP, Cai JP : Substrats, inducteurs, inhibiteurs et relations structure-activité du cytochrome P450 2C9 humain et implications dans le développement de médicaments. Curr Med Chem. 2009;16(27):3480-675. Epub 2009 Sep 1.
2. Matsunaga N, Kaneko N, Staub AY, Nakanishi T, Nunoya K, Imawaka H, Tamai I : Analyse de la voie métabolique du bosentan et de la cytotoxicité des métabolites du bosentan basée sur une modélisation quantitative du métabolisme et du transport dans les hépatocytes humains cultivés en sandwich. Drug Metab Dispos. 2016 Jan;44(1):16-27. doi : 10.1124/dmd.115.067074. Epub 2015 Oct 26.
3. Cheng JW : Bosentan. Heart Dis. 2003 Mar-Avr;5(2):161-9.
4. van Giersbergen PL, Halabi A, Dingemanse J : Pharmacocinétique à dose unique et multiple du bosentan et son interaction avec le kétoconazole. Br J Clin Pharmacol. 2002 Jun;53(6):589-95.
5. Elshaboury SM, Anderson JR : Ambrisentan pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire : amélioration des résultats. Patient Prefer Adherence. 2013 May 8;7:401-9. doi : 10.2147/PPA.S30949. Imprimé 2013.
6. Bosentan étiquette FDA

Transporteurs

Genre Organisme Protéine. Humains Action pharmacologique

Inconnue

Actions

Inhibiteur

Fonction générale Activité de transporteur Fonction spécifique Impliquée dans la sécrétion des sels biliaires dépendante de l’ATP-.dépendante des sels biliaires dans le canalicule des hépatocytes. Nom du gène ABCB11 Uniprot ID O95342 Uniprot Name Bile salt export pump Poids moléculaire 146405.83 Da

1. Fattinger K, Funk C, Pantze M, Weber C, Reichen J, Stieger B, Meier PJ : Le bosentan, antagoniste de l’endothéline, inhibe la pompe canaliculaire d’exportation des sels biliaires : un mécanisme potentiel pour les effets indésirables hépatiques. Clin Pharmacol Ther. 2001 Apr;69(4):223-31.

×

Améliorer les résultats des patients

Construire des outils d’aide à la décision efficaces avec le vérificateur d’interactions médicamenteuses le plus complet du secteur.

En savoir plus

Médicament créé le 13 juin 2005 13:24 / Mis à jour le 23 mars 2021 14:29

.