Buprénorphine/samidorphe

PharmodynamiqueEdit

Antagonisme du récepteur κ-opioïdeEdit

On sait depuis les années 1980 que la buprénorphine se lie à une haute affinité et antagonise le KOR.

Par l’activation du KOR, les dynorphines, peptides opioïdes qui sont les ligands endogènes du KOR et qui peuvent, à bien des égards, être figurativement considérés comme des inverses fonctionnels des endorphines morphiniques, euphoriques et inhibitrices du stress, induisent une dysphorie et des réponses de type stress chez l’animal et l’homme, ainsi que des effets psychotomimétiques chez l’homme, et sont considérés comme essentiels pour la médiation des aspects dysphoriques du stress. En outre, on pense que les dynorphines jouent un rôle essentiel dans la production des modifications de la neuroplasticité évoquées par le stress chronique, qui conduisent au développement de troubles dépressifs et anxieux, à un comportement accru de recherche de drogues et à une dérégulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA). À l’appui de cette affirmation, chez les souris knock-out dépourvues des gènes codant pour le KOR et/ou la prodynorphine (le précurseur endogène des dynorphines), bon nombre des effets habituels de l’exposition au stress chronique sont complètement absents, tels qu’une immobilité accrue dans le test de la nage forcée (un test largement utilisé pour le comportement dépressif) et une préférence de place conditionnée accrue pour la cocaïne (une mesure des propriétés gratifiantes et de la susceptibilité à la dépendance à la cocaïne). En conséquence, les antagonistes de KOR montrent une efficacité robuste dans les modèles animaux de dépression, d’anxiété, d’anhédonie, de toxicomanie et d’autres anomalies comportementales et physiologiques liées au stress.

Une étude chez la souris a révélé que l’inactivation du MOR ou du DOR ou l’ablation pharmacologique sélective du NOP n’affectait pas les effets antidépresseurs de la buprénorphine, alors que l’inactivation du KOR abolissait les effets antidépresseurs du médicament, appuyant l’idée que les effets antidépresseurs de la buprénorphine sont effectivement médiés par la modulation du KOR par le médicament (et non du MOR, du DOR ou du NOP). Cependant, une étude ultérieure a révélé que le MOR peut jouer un rôle important dans les effets antidépresseurs de la buprénorphine chez les animaux.

La buprénorphine n’est pas un antagoniste silencieux du KOR mais plutôt un agoniste partiel faible. In vitro, elle a montré une certaine activation du KOR à des concentrations ≥ 100 nM, avec une Emax de 22 % à 30 μM ; aucun plateau dans la réponse maximale (EC50) n’a été observé à des concentrations allant jusqu’à 30 μM. Le samidorphan présente de manière similaire une activation du KOR in vitro, mais dans une mesure encore plus importante, avec une EC50 de 3,3 nM et une Emax de 36 %. L’ALKS-5461 pourrait donc posséder un potentiel à la fois antagoniste et agoniste au niveau du KOR. Comme l’antagonisme du KOR semble être responsable des effets antidépresseurs de l’ALKS-5461, cette propriété pourrait en théorie limiter l’efficacité de l’ALKS-5461 dans le traitement de la dépression.