Centre médical de l’Université Columbia Irving

La toute première étude systématique des génomes de patients atteints de lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL) ALK-négatif, une forme particulièrement agressive de lymphome non hodgkinien (LNH), montre que de nombreux cas de la maladie sont dirigés par des altérations de la voie de signalisation cellulaire JAK/STAT3. L’étude démontre également, chez des souris auxquelles on a implanté des tumeurs ALCL d’origine humaine, que la maladie peut être inhibée par des composés qui ciblent cette voie, ce qui laisse espérer que des traitements plus efficaces pourraient bientôt être mis au point. L’étude, menée par des chercheurs du Columbia University Medical Center (CUMC) et du Weill Cornell Medical College, a été publiée aujourd’hui dans l’édition en ligne de Cancer Cell.

« Les thérapies actuelles pour cette forme de lymphome ne fonctionnent pas dans la majorité des cas. Cependant, maintenant que nous connaissons les mutations qui sont à l’origine d’un pourcentage significatif de cas, nous pouvons envisager une nouvelle approche génomique personnalisée pour le traitement des ALCL ALK-négatifs », a déclaré le co-directeur de l’étude, Raul Rabadan, PhD, professeur associé de biologie des systèmes et d’informatique biomédicale à l’Université Columbia. L’autre co-directeur de l’étude est Giorgio Inghirami, MD, du Weill Cornell Medical College.

Environ 70 000 cas de LNH sont diagnostiqués chaque année ; les ALCL représentent environ 3 % d’entre eux. Les patients atteints d’un ALCL systémique (maladie qui s’est propagée à plusieurs sites corporels) se répartissent en deux groupes, selon que leurs cellules expriment ou non une forme anormale de la protéine ALK (anaplastic lymphoma kinase). Les lymphomes ALK-positifs ont tendance à bien répondre à la chimiothérapie, avec un taux de survie à long terme sans maladie de plus de 70 %. On sait que ces lymphomes résultent de la fusion de deux gènes, ce qui produit une protéine anormale qui active un troisième gène, STAT3. Les patients atteints de lymphomes ALK-négatifs ont un pronostic plus défavorable, avec un taux de survie à long terme inférieur à 50 %. On sait très peu de choses sur la cause de cette forme de la maladie.

Pour en savoir plus sur la génétique des ALCL, le Dr Rabadan et ses collègues ont séquencé les exomes (la partie des génomes codant pour les protéines) et l’ARN des cellules tumorales de 155 patients atteints d’ALCL et de 74 témoins (patients atteints d’autres formes de lymphome). L’équipe a trouvé des mutations dans JAK1 ou STAT3 chez environ 20 % des 88 patients atteints d’un ALCL ALK-négatif. Sur ces 20 %, 38 % présentaient des mutations dans les deux gènes.

Les mutations de JAK1ou STAT3 peuvent entraîner une activation anormale de la voie de signalisation JAK/STAT3, qui transmet des signaux chimiques de l’extérieur de la cellule à des gènes dans le noyau cellulaire. La suractivation de cette voie a été impliquée dans diverses formes de cancer.

Les chercheurs ont également détecté la présence de plusieurs nouvelles fusions génétiques, dont certaines semblent activer la voie JAK/STAT3. Les patients présentant ces fusions de gènes n’avaient pas de mutations de JAK1 ou de STAT3, ce qui suggère que ces fusions sont une cause indépendante de ALCL négatif.

Pour confirmer si les mutations de JAK1 et de STAT3 peuvent provoquer un ALCL négatif, les chercheurs ont induit ces mutations dans des cellules humaines normales. Les mutations ont conduit à des cellules malades.

Enfin, les chercheurs ont testé des inhibiteurs de la voie JAK/STAT3 chez des souris implantées avec des tumeurs dérivées de patients atteints de ALCL ALK-négatif. La croissance tumorale a été significativement inhibée, par rapport aux témoins. « Nos résultats montrent que les médicaments ciblant la voie JAK/STAT3 constituent une stratégie thérapeutique viable pour un sous-ensemble de patients atteints d’ALCL », a déclaré le Dr Rabadan. « Quelques inhibiteurs de JAK/STAT3 ont été approuvés par la FDA pour le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, et plusieurs autres sont actuellement en cours d’essais cliniques. Ils pourraient être testés chez les patients dont le profil génétique correspond à ceux que nous avons identifiés dans notre étude. »