Comprimés d’Anzemet

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Le mésylate de dolasétron et son métabolite actif,l’hydrodolasétron (MDL 74,156), sont des antagonistes sélectifs des récepteurs sérotoninergiques 5-HT3 dont l’activité sur les autres récepteurs sérotoninergiques connus n’a pas été démontrée et qui présentent une faible affinité pour les récepteurs dopaminergiques. Les récepteurs sérotoninergiques 5-HT3 sont situés sur les terminaisons nerveuses du nerf vague en périphérie et au centre, dans la zone de déclenchement des chimiorécepteurs de l’aire postrema. On pense que les agents chimiothérapeutiques produisent des nausées et des vomissements en libérant de la sérotonine à partir des cellules entérochromaffines de l’intestin grêle, et que la sérotonine libérée active ensuite les récepteurs 5-HT3 situés sur les efférences vagales pour déclencher le réflexe de vomissement.

Chez des volontaires sains (N=64), le mésylate de dolasétron en doses intraveineuses uniques allant jusqu’à 5 mg/kg n’a produit aucun effet sur la taille de la pupille ou des changements significatifs dans les tracés EEG. Les résultats des tests neuropsychiatriques ont révélé que le mésylate de dolasétron n’a pas modifié l’humeur ni la concentration. Des doses pluriquotidiennes de dolasétron n’ont pas eu d’effet sur le transit colique chez l’homme.Le dolasétron n’a pas d’effet sur les concentrations plasmatiques de prolactine.

Effets sur l’électrocardiogramme

L’intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée randomisée, contrôlée par placebo et active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) chez 80 adultes en bonne santé, avec 14 mesures sur 24 heures au jour 4. Les différences maximales moyennes (limite supérieure de confiance à 95 %) de l’intervalle QTcF par rapport au placebo après correction de la ligne de base étaient de 14,1 (16,1) et de 36,6 (38,6) ms pour 100 mg et 300 mg d’ANZEMET, administrés par voie intraveineuse, respectivement.Au jour 4, ANZEMET à 300 mg une fois par jour a entraîné des valeurs moyennes de Cmax du mésylate de dolasétron et de son métabolite actif, l’hydrodolasétron, environ trois fois plus élevées que celles observées avec la dose thérapeutique de 100 mg d’ANZEMET.

Selon l’analyse de la relation exposition-réponse chez des volontaires sains, les allongements de l’intervalle QTc semblent être associés aux concentrations d’hydrodolasétron. En utilisant la relation exposition-réponse établie, l’augmentation moyenne prédite (intervalle de prédiction supérieur à 95 %) des intervalles QTcF était de 16,0 (17,1) et de 17,9 (19,1) ms chez les insuffisants rénaux et les sujets âgés après l’administration d’une dose orale de 100 mg.

Dans l’étude approfondie sur l’intervalle QT, un allongement de l’intervalle PR et QRS dépendant de l’exposition a également été noté chez les sujets sains recevantANZEMET. La différence maximale moyenne (limite supérieure de confiance à 95 %) de l’intervalle PR par rapport au placebo après correction de base était de 9,8 (11,6) ms et de 33,1 (34,9) ms pour 100 mg et 300 mg suprathérapeutiques d’ANZEMET, respectivement. La différence maximale moyenne (limite supérieure de confiance à 95 %) du QRS par rapport au placebo après correction de la ligne de base était de 3,5 (4,5) ms et de 13 (14,5) ms pour 100 mg et 300 mg d’ANZEMET à titre suprathérapeutique, respectivement. Plus d’un quart des sujets traités par la dose de 300 mg ont présenté un PR absolu supérieur à 200 ms et un QRS absolu supérieur à 110 ms après le traitement. Un changement par rapport à la ligne de base ≥ 25 % a été noté chez plusieurs de ces sujets. (voir MISES EN GARDE)

Pharmacocinétique chez l’humain

Le dolasétron oral est bien absorbé, bien que le médicament mère soit rarement détecté dans le plasma en raison de son métabolisme rapide et complet en l’espèce la plus pertinente sur le plan clinique, l’hydrodolasétron.

La réduction du dolasétron en hydrodolasétron est médiée par une enzyme ubiquitaire, la carbonyl-réductase. Le cytochrome P-450 (CYP)2D6 est principalement responsable de l’hydroxylation ultérieure de l’hydrodolasétronet le CYP3A et la flavine monooxygénase sont tous deux responsables de la N-oxydation de l’hydrodolasétron.

L’hydrodolasétron est excrété dans l’urine sous forme inchangée (61,0 % de la dose orale administrée). Les autres métabolites urinaires comprennent les glucuronides hydroxylés et le N-oxyde.

L’hydrodolasétron apparaît rapidement dans le plasma, avec une concentration maximale survenant environ 1 heure après l’administration, et est éliminé avec une demi-vie moyenne de 8,1 heures (%CV=18%) et une clairance apparente de 13,4mL/min/kg (%CV=29%) chez 30 adultes. La biodisponibilité absolue apparente du dolasétron, déterminée par le principal métabolite actif, l’hydrodolasétron, est d’environ 75 %. La solution intraveineuse et les comprimés de dolasétron administrés par voie orale sont bioéquivalents. Les aliments n’affectent pas la biodisponibilité du dolasétron pris par voie orale.

L’hydrodolasétron est éliminé par de multiples voies,dont l’excrétion rénale et, après métabolisme, principalement, la glucuronidation et l’hydroxylation. Deux tiers de la dose administrée sont retrouvés dans l’urineet un tiers dans les fèces. L’hydrodolasétron est largement distribué dans l’organismeavec un volume apparent moyen de distribution de 5,8 L/kg (%CV=25%, N=24) inadultés.

Sixante-neuf à 77% de l’hydrodolasétron est lié à la plasmaprotéine. Dans une étude avec du dolasétron marqué au 14C, la distribution de la radioactivité aux cellules sanguines n’était pas étendue. Environ 50 % de l’hydrodolasétron est lié à l’α1-glycoprotéine acide. La pharmacocinétique de l’hydrodolasétron est linéaire et similaire chez les hommes et les femmes.

La pharmacocinétique de l’hydrodolasétron, dans des populations de patients spéciales et ciblées après administration orale de dolasétron, est résumée dans le tableau 1. La pharmacocinétique de l’hydrodolasétron est similaire chez les volontaires sains adultes (jeunes et âgés) et chez les patients adultes cancéreux recevant des agents chimiothérapeutiques. La clairance apparente de l’hydrodolasétron administré par voie orale est environ 1,6 à 3,4 fois plus élevée chez les enfants et les adolescents que chez les adultes. La clairance de l’hydrodolasétron administré par voie orale n’est pas affectée par l’âge chez les adultes atteints de cancer. La clairance orale apparente de l’hydrodolasétron diminue de 42 % en cas d’insuffisance hépatique grave et de 44 % en cas d’insuffisance rénale grave. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les insuffisants rénaux ou les personnes âgées, mais il est recommandé de surveiller l’ECG (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS, Usage gériatrique). Aucun ajustement de la dose n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

La pharmacocinétique des comprimés ANZEMET n’a pas été étudiée dans la population pédiatrique. Cependant, les données pharmacocinétiques suivantes sont disponibles sur la solution injectable ANZEMET administrée par voie orale à des enfants.

Trente-deux enfants cancéreux âgés de 3 à 11 ans (N=19) et de 12 à 17 ans (N=13), ont reçu 0,6, 1,2 ou 1,8 mg/kg de solution injectable ANZEMET diluée dans du jus de pomme ou de pomme-raisin et administrée par voie orale. Dans cette étude, les clairances apparentes moyennes de l’hydrodolasétron étaient 3 fois plus élevées dans le groupe des enfants les plus jeunes et 1,8 fois plus élevées dans le groupe des enfants les plus âgés que celles observées chez des volontaires adultes en bonne santé. Dans l’ensemble de ce groupe de patients pédiatriques, les concentrations plasmatiques maximales étaient de 0,6 à 0,7 fois supérieures à celles observées chez des adultes en bonne santé recevant des doses similaires.

Pour 12 patients pédiatriques âgés de 2 à 12 ans recevant 1.2 mg/kg de solution injectable ANZEMET diluée dans du jus de pomme ou de pomme-raisin et administrée par voie orale, la clairance apparente moyenne était 34 % plus élevée et la demi-vie était 21 % plus courte que chez les adultes en bonne santé recevant la même dose.

Le tableau ci-dessous résume les données pharmacocinétiques de multiples populations. Veuillez noter que les doses étudiées peuvent avoir dépassé la dose maximale recommandée.

Tableau 1 : Valeurs pharmacocinétiques de l’hydrodolasétron plasmatique après administration orale d’ANZEMET*

Études cliniques

L’ANZEMET oral à la dose de 100 mg prévient les nausées et les vomissements associés à un traitement anticancéreux modérément émétisant, comme le montrent les données d’efficacité sur 24 heures de deux études en double aveugle. L’efficacité était basée sur une réponse complète (c.-à-d. aucun vomissement, aucun médicament de secours).

La première étude randomisée en double aveugle a comparé des doses uniques d’ANZEMET par voie orale de 25, 50, 100 et 200 mg chez 60 hommes et 259 femmes atteints de cancer et recevant du cyclophosphamide et/ou de la doxorubicine. Il y avait une différence nostatiquement significative dans la réponse complète entre les doses de 100 mg et 200 mg. Les résultats sont résumés dans le tableau 2.

Tableau 2 : Prévention des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie modérément émétisante

Un autre essai a également comparé des doses orales uniques d’ANZEMET de25, 50, 100 et 200 mg chez 307 patients recevant une chimiothérapie modérément émétisante. Dans cette étude, la dose de 100 mg d’ANZEMET a donné un taux de réponse complète de 73 %.