Développer des points d’arrêt antimicrobiens

Créer un consensus mondial pour le point d’arrêt antimicrobien afin de lutter contre la résistance aux antibiotiques dans les futurs médicaments.

L’Organisation mondiale de la santé déclare que nous sommes dans « une course contre la montre pour développer de nouveaux antibiotiques », avec très peu d’antibiotiques en développement de médicaments. Cela peut être dû au fait que nous sommes à court d’idées ou que le retour sur investissement est considéré comme faible. En outre, la rapidité avec laquelle les bactéries développent de nouvelles résistances peut refroidir l’enthousiasme de tous. Ceci, ajouté à la propagation mondiale des bactéries résistantes entre les pays, signifie que nous avons maintenant une situation qui exige des réactions immédiates de la part des gouvernements.

Au cours des trois dernières décennies, aucune nouvelle classe d’antibiotiques n’a été découverte. De nouveaux membres dans des groupes d’antimicrobiens déjà connus ont été développés et certains d’entre eux ont été combinés avec des inhibiteurs de bêta-lactamase. La normalisation de la définition de la résistance pour chaque agent antimicrobien et espèce concernés est au cœur des efforts mondiaux en cours.

Point de rupture antimicrobien

Au cours des 15 dernières années, la communauté européenne des microbiologistes et des spécialistes des maladies infectieuses a établi des points de rupture communs pour l’Europe. Un point d’arrêt antimicrobien est la concentration convenue d’un agent à laquelle les bactéries peuvent, et ne peuvent pas, être traitées avec l’agent antimicrobien en question. Cette concentration sera liée à la dose nécessaire pour traiter les bactéries sensibles. Essentiellement, le point de rupture est une concentration créée par l’homme ou plutôt décidée, qui correspond à une dose nécessaire pour inhiber la croissance bactérienne dans les infections pertinentes.

Un point d’arrêt typique est S≤1 et R>4 mg/L, ce qui doit être interprété comme signifiant que tout ce qui a une concentration minimale d’inhibition (CMI) inférieure ou égale à 1 doit être catégorisé comme « sensible » (possible à traiter avec un dosage standard convenu de l’agent en question), et que tout ce qui a une CMI supérieure à 4 doit être catégorisé comme « résistant » (impossible à traiter même avec la dose la plus élevée possible). Tout ce qui se situe entre les deux est classé dans la catégorie « intermédiaire » (traitable avec une augmentation de la dose). Au fur et à mesure que de nouveaux mécanismes de résistance se développent, des schémas de dosage sont élaborés et d’autres infections ou bactéries que celles évaluées initialement doivent être incluses. Il est nécessaire de revoir et parfois de réviser ces points d’arrêt.

Jusqu’à très récemment, nous n’avions aucun recensement à ce sujet. Bien que de plus en plus de pays adoptent les recommandations de l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), il y a encore beaucoup de pays qui utilisent d’autres systèmes – le plus souvent, le système américain par le biais du CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute). Sur le plan pratique, cela signifie que les agents antimicrobiens peuvent avoir des points de rupture différents selon les pays, ce qui signifie qu’une bactérie isolée peut être classée comme sensible et résistante à un agent dans deux pays. Si nous voulons nous attaquer au problème de la résistance aux antibiotiques, nous devons effectuer des comparaisons à l’échelle mondiale. C’est la mission d’EUCAST.

L’histoire d’EUCAST

Depuis les années 1970, les comités de points de rupture tels qu’EUCAST ont déterminé les points de rupture pour les tests de sensibilité aux antimicrobiens phénotypiques dans le cadre des processus réglementaires d’approbation des nouveaux médicaments. L’Agence européenne des médicaments (EMA) et EUCAST ont élaboré une procédure opérationnelle standard (SOP) concernant la fixation des points d’arrêt des tests de sensibilité aux antimicrobiens. La SOP a été introduite dans le cadre de la procédure centralisée d’évaluation et d’approbation des nouveaux médicaments dans l’Union européenne.

En 2008, seuls 20 à 30 % des nations européennes avaient adopté les lignes directrices d’EUCAST. En 2015, ce chiffre est passé à 90 %, et plusieurs pays non européens ont suivi le mouvement. Il s’agit de nations aussi éloignées que l’Australie, la Nouvelle-Zélande, l’Afrique du Sud et le Maroc. Avant EUCAST, il aurait été particulièrement compliqué d’utiliser un système commun étant donné qu’il existait sept systèmes différents.

A propos d’EUCAST:

• EUCAST traite des points d’arrêt et des aspects techniques des tests de sensibilité aux antimicrobiens phénotypiques in vitro et fonctionne comme le comité des points d’arrêt de l’EMA.
• EUCAST est composé d’un groupe de scientifiques, principalement issus du domaine de la microbiologie clinique, qui développent des méthodes et des points de rupture dans le domaine des tests de sensibilité des bactéries et des champignons.
• EUCAST se compose d’un comité général avec des représentants de tous les pays.
• Le comité directeur d’EUCAST, avec des représentants du comité général et avec des experts dans le domaine, prépare toutes les décisions et consulte le comité général, l’EMA, l’ECDC et le monde entier dans un processus de consultation ouvert.
• Les sous-comités d’EUCAST traitent de domaines spécifiques, tels que les champignons, les bactéries anaérobies, la détection de mécanismes de résistance spécifiques, etc.
• Le financement provient d’ESCMID et de l’ECDC.

Développement des points d’arrêt

Le processus par lequel les points d’arrêt sont définis est basé sur le travail d’un comité formé par des personnes issues de différents milieux de la microbiologie clinique et des maladies infectieuses. Après des recherches et des discussions sur des paramètres tels que l’activité antimicrobienne, les mécanismes de résistance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique, les données sur les résultats cliniques permettent de définir la concentration qui servira de point de rupture. À la fin du processus, elle est publiée en tant que point de rupture provisoire sur le site web d’EUCAST et ouverte à la consultation. Les avis sont recueillis et discutés, et les points de rupture définitifs et les réfutations sont finalement publiés.

En collaboration avec l’EMA, EUCAST a déterminé des points d’arrêt pour environ 10 nouveaux agents et est actuellement occupé avec plusieurs composés qui sont encore en cours de traitement. Les entreprises en cours de développement de nouveaux agents sont encouragées à prendre contact avec EUCAST au début du cycle de développement pour obtenir des conseils sur la procédure. Nous pouvons également aider à préparer le terrain pour le développement du matériel AST nécessaire aux tests de sensibilité du nouvel agent.

Malgré le succès récent d’EUCAST, il reste des pays indécis. Dans de nombreux pays, les laboratoires prennent des décisions individuelles, et il n’est pas rare que des pays se retrouvent dans la situation malheureuse d’avoir deux systèmes. Comme les deux systèmes ne sont pas d’accord, en particulier sur les agents plus anciens, cela nuit à la fois aux soins des patients et aux programmes en cours de surveillance de la résistance.

Au Royaume-Uni, la British Society for Antimicrobial Chemotherapy (BSAC) a récemment recommandé aux laboratoires britanniques d’adopter les directives EUCAST et a informé les laboratoires que la méthode recommandée par la BSAC ne sera pas mise à jour après la fin de 2015. Aux États-Unis, il existe deux séries de points d’arrêt, ceux décidés par la FDA dans le cadre du processus d’enregistrement et ceux recommandés par le CLSI. Pour compliquer encore les choses, un groupe de scientifiques américains fait désormais partie intégrante d’EUCAST.

Tout le monde s’accorde à dire que l’unité internationale serait bénéfique pour tous. Pour effectuer des tests de sensibilité au quotidien, les efforts pour combattre la résistance antimicrobienne et la dissémination d’organismes résistants, le développement de nouveaux agents et de nouveaux diagnostics bénéficieraient grandement d’une définition uniforme des points de rupture à utiliser dans les tests de sensibilité phénotypique.

Les bactéries combattent les antibiotiques à l’échelle mondiale, sans tenir compte des frontières géographiques, et nous devons adopter la même approche dans nos recherches.

Gunnar Kahlmeter est le responsable de la communication et ancien président de l’ESCMID et le coordinateur des données cliniques et ancien président de l’EUCAST.

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