Deux médicaments unissent leurs forces contre le COVID-19
Deux médicaments, dont un développé par un chercheur du Boston Children’s Hospital, inhibent le virus SRAS-CoV-2 à l’origine du COVID-19 lors de tests sur des cellules humaines. Les deux médicaments, la vacuoline-1 et l’apilimod, développés à l’origine il y a plusieurs années, ciblent une grande enzyme appelée PIKfyve kinase. Avant cette étude, on savait peu de choses sur le rôle de cette enzyme dans l’infection par le COVID-19. Les détails de la découverte sont publiés dans un article de PNAS.
– Des études avec les médicaments existants vacuolin-1 et apilimod montrent qu’ils sont très efficaces pour prévenir l’infection par le SRAS-CoV-2 dans les cellules humaines.
– Les deux médicaments ciblent l’enzyme PIKfyve kinase, représentant une nouvelle cible potentielle pour les thérapies COVID-19.
« Nos résultats montrent que le ciblage de cette kinase par le biais d’un antiviral à petites molécules contre le SRAS-CoV-2 pourrait être une stratégie efficace pour diminuer la progression ou la gravité du COVID-19, », déclare l’auteur Tomas Kirchhausen, PhD, du programme de médecine cellulaire et moléculaire du Boston Children’s, qui a découvert la vacuoline-1. L’apilimod n’a pas été développé par Kirchhausen, mais par une société appelée LAM Therapeutics.
Des études antérieures ont montré une efficacité contre Ebola
Lorsque Kirchhausen a découvert la vacuoline-1 il y a 16 ans, il a publié un article décrivant ce qu’elle fait dans une variété de types de cellules. Plusieurs années plus tard, Kirchhausen a entamé une longue collaboration avec des collègues de la Harvard Medical School au sein d’un Centre d’excellence en recherche translationnelle (CETR) axé sur les petites molécules contre les virus émergents. Ils ont montré que la vacuoline-1 et l’apilimod, qui ont une chimie similaire, étaient tous deux des inhibiteurs efficaces contre le virus Ebola. Ils n’ont pas publié leurs résultats à l’époque.
Les deux médicaments empêchent l’infection du SRAS-CoV-2 dans les cellules
Lorsque le COVID-19 a commencé à frapper durement les États-Unis au début du mois de mars, le laboratoire de Kirchhausen au Boston Children’s a fermé comme la plupart des autres dans le pays. Avant d’éteindre définitivement les lumières, il s’est souvenu de l’efficacité de la vacuoline-1 contre Ebola et du fait que la cinétique d’entrée dans les cellules du virus Ebola et des coronavirus comme le SRAS-CoV-2 était similaire.
Kirchhausen a tendu la main à Sean Whelan, PhD, qui faisait partie de l’équipe CETR à HMS mais qui avait depuis déménagé à l’Université de Washington. Ensemble, le duo a réalisé des études de biologie cellulaire avec le virus du SRAS-CoV-2 dans le laboratoire de Whelan à l’Université de Washington.
« En une semaine, nous savions que l’apilimod fonctionnait extrêmement bien pour prévenir l’infection par le SRAS-CoV-2 dans les cellules humaines en laboratoire », déclare Kirchhausen qui a d’abord/initialement publié cette découverte sur le site web de pré-impression BioRxiv en avril 2020.
Ce document comprenait également un examen de l’efficacité de l’apilimod contre Ebola et le SRAS-CoV-2. « Nous avons constaté que, comme l’apilimod, la Vacuolin-1 est un inhibiteur très puissant de l’infection virale en laboratoire », ajoute Kirchhausen.
Dans une coïncidence inattendue, un groupe non apparenté a publié un article connexe. Dans un crible de 12 000 petites molécules au stade clinique ou approuvées par la FDA, les chercheurs ont découvert que l’apilimod était l’un des meilleurs médicaments inhibant la réplication du virus SRAS-CoV-2. Cet article a depuis été publié dans Nature.
Vacuolin-1 et l’apilimod unissent leurs forces contre COVID-19
Pendant ce temps, le développement parallèle de l’apilimod a finalement atterri chez AI Therapeutics après qu’il n’ait pas réussi à montrer un quelconque avantage dans les essais cliniques de phase I et II pour le traitement des conditions auto-immunes, son objectif initial. Bien que ces essais n’aient pas été concluants, les tests cliniques de l’apilimod sur 700 volontaires sains et patients ont montré qu’il ne produisait pas d’effets secondaires significatifs, même lorsqu’il était administré à des patients pendant plus d’un an à des doses élevées.
Après la parution de l’article de Kirchhausen sur BioRxiv en avril, AI Therapeutics et Kirchhausen ont combiné leurs efforts contre le COVID-19. En utilisant certaines des données de l’article de Kirchhausen, ainsi que des informations provenant de criblages de médicaments par d’autres, AI Therapeutics a reçu l’approbation de la FDA pour étudier l’apilimod contre le COVID-19 afin de voir s’il réduit la gravité de la maladie.
L’apilimod maintenant dans l’essai COVID-19
Fin juillet, AI Therapeutics a annoncé une nouvelle étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo avec l’apilimod (connu sous le nom de LAM-002 dans l’étude). L’étude testera l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité de l’apilimod dans la réduction de la quantité de virus chez environ 142 patients présentant une maladie COVID-19 confirmée à début précoce.
Pour l’avenir, Kirchhausen espère identifier d’autres médicaments à administrer en plus d’un inhibiteur de la kinase PIKfyve. « Peut-être un anti-inflammatoire, ou d’autres médicaments qui ciblent les protéases qui activent le virus pour l’entrée dans les cellules, en plus de quelque chose qui fait baisser la charge virale, comme notre médicament », dit-il.
Sean Whelan de l’Université de Washington est coauteur de l’article. Yuan-Lin Kang et Yi-ying Chou, de l’hôpital pour enfants de Boston, sont co-auteurs. Sont également présents Paul W. Rothlauf, Zhuoming Liu, James Brett Case, Rita Chen et Michael Diamond de l’Université de Washington, ainsi que Timothy K. Soh et David Cureton de la Harvard Medical School.
Lire la suite de la recherche sur le COVID-19 à Boston Children’s