Diabète bronzé
Troubles primaires du métabolisme du fer : Troubles associés à une diminution de la production d’hépcidine (hémochromatose héréditaire de types 1 à 3)
Hémochromatose héréditaire associée à l’HFE (type 1). L’hémochromatose HFE est la maladie génétique la plus fréquente chez les personnes d’origine nord-européenne (Milman et Pedersen, 2003). Les données de l’étude Hemochromatosis and Iron Overload Screening indiquent que 0,44 % de la population blanche des États-Unis est homozygote pour C282Y, la mutation HFE la plus fortement associée à la surcharge en fer clinique. La prévalence des hétérozygotes C282Y est d’environ 10 % dans la population blanche. L’autre mutation HFE courante, H63D, est en fait plus répandue, mais elle est généralement associée à un phénotype plus léger (2,0 %). L’hétérozygotie composée pour C282Y et H63D est observée chez 2,4% de la population blanche (Adams et al., 2005).
Les mutations HFE (généralement C282Y ou H63D) sont présentes chez 85-90% des patients atteints d’hémochromatose héréditaire aux États-Unis (Bomford, 2002). Les mutations faux-sens du gène HFE telles que C282Y diminuent la production d’hepcidine, ce qui entraîne une mobilisation accrue du fer de l’entérocyte vers la circulation (Adams et Barton, 2007 ; Dunn et al., 2007). L’hémochromatose associée à l’HFE est une maladie autosomique récessive. Une surcharge en fer importante est principalement observée chez les homozygotes pour la mutation C282Y et moins souvent chez les homozygotes H63D. Les hétérozygotes composites pour C282Y et H63D peuvent présenter des signes de surcharge en fer, en particulier s’ils présentent un facteur sous-jacent susceptible d’exacerber le dépôt de fer (Walsh et al., 2006). Bien que les hétérozygotes simples pour les mutations HFE présentent des anomalies de laboratoire qui les distinguent des sujets normaux, ils ne présentent généralement pas de surcharge en fer (Bulaj et al., 1996). En raison de la variété des facteurs environnementaux ou démographiques qui peuvent avoir un impact sur les manifestations de l’hémochromatose, la pénétrance de l’hémochromatose héréditaire associée à HFE n’est pas claire. Certaines études ont suggéré que la surcharge en fer réelle n’est présente que chez 1% des homozygotes C282Y (Beutler et Felitti, 2003).
Le schéma initial de dépôt de fer dans l’hémochromatose HFE commence par une accumulation de fer dans le foie ; par la suite, le fer s’accumule dans le pancréas, le cœur et d’autres organes (Bomford, 2002 ; Powell, 2002). Les réserves de fer dans la moelle osseuse sont normales ou même diminuées malgré un dépôt de fer parenchymateux important (Blitzer et al., 1978). Les homozygotes pour l’hémochromatose héréditaire peuvent ne présenter aucune manifestation clinique distinctive, en particulier chez les jeunes. Les patients se présentent au médecin pour une évaluation des anomalies chimiques de la fonction hépatique ou une hépatomégalie, pour une évaluation du diabète ou de l’hypogonadisme, pour une évaluation de l’arthropathie survenant à un âge relativement précoce, ou parce que l’évaluation d’une fatigue non spécifique a conduit à la mesure des taux de fer (généralement lors de l’évaluation d’une anémie ferriprive) (Adams et al., 1991). Ce type de présentation non spécifique est beaucoup plus fréquent que la tétrade classique des signes cliniques de l’hémochromatose : maladie du foie, diabète sucré, pigmentation de la peau et insuffisance gonadique. Bien que l’association d’un dysfonctionnement pancréatique et d’une pigmentation de la peau soit appelée » diabète bronzé « , la couleur de la peau est généralement d’un gris bleuté léger. L’arthropathie, qui ressemble radiologiquement à la pseudogoutte, peut être une manifestation précoce de la maladie et est fréquemment présente chez les patients à un stade avancé de la maladie (Askari et al., 1983).
Une fois que le test génétique identifie un patient comme homozygote pour la mutation C282Y (c’est-à-dire C282Y/C282Y), une saturation élevée de la transferrine établit le diagnostic d’hémochromatose héréditaire cliniquement exprimée. Cela est également vrai pour les hétérozygotes composés de C282Y et H63D et pour les homozygotes H63D, bien qu’il faille envisager la possibilité qu’un autre facteur environnemental ou comportemental (en particulier la consommation chronique d’alcool ou l’hépatite C) contribue à la surcharge en fer, en particulier dans le cas des mutations H63D (Bulaj et al., 1996 ; Tung et al., 2003). Homozygotes ou hétérozygotes composés porteurs d’une mutation HFE et présentant des signes biochimiques de surcharge en fer. La biopsie du foie n’est pas nécessaire pour le diagnostic chez les homozygotes de la mutation HFE, mais elle est indiquée pour détecter une cirrhose chez les patients à haut risque pour ce diagnostic. Il s’agit notamment des patients présentant une hépatomégalie, une ferritine sérique supérieure à 1000 μg l-1 ou une concentration élevée d’aspartate transaminase sérique (Guyader et al., 1998).
Le traitement de l’hémochromatose héréditaire est le même pour tous les sous-types. L’initiation rapide d’une thérapie d’élimination du fer est toujours indiquée pour les patients atteints d’hémochromatose héréditaire et de surcharge en fer, même si une cirrhose ou des dommages aux organes sont déjà présents, car la progression ultérieure de la maladie peut être ralentie ou arrêtée, et une correction partielle du dysfonctionnement des organes se produit parfois (Powell et al., 2006). Les patients ont une espérance de vie normale si l’excès de charge en fer est éliminé avant l’apparition du diabète sucré ou de la cirrhose (Niederau et al., 1985). En cas de cirrhose, le risque de carcinome hépatocellulaire est multiplié par plus de 200 (Powell, 2002). Dans le cas de l’hémochromatose héréditaire, le carcinome hépatocellulaire est principalement limité aux patients atteints de cirrhose hépatique et constitue la cause ultime de décès chez 20 à 30 % de ces patients, même après l’élimination réussie de la charge en fer. Le traitement de choix pour l’hémochromatose héréditaire est un programme agressif de phlébotomie ou de prélèvement de sang, afin de ramener les taux de fer dans l’organisme à un niveau normal ou proche de la normale et de les maintenir dans cette fourchette (Adams et Barton, 2007). En général, 500 ml de sang (contenant 200 à 250 mg de fer) sont prélevés à chaque épisode, généralement une ou deux fois par semaine. La réussite de l’élimination du fer nécessite un traitement prolongé, étant donné que la charge de fer à éliminer dépasse généralement 10 g. Il peut être nécessaire d’atténuer le calendrier de phlébotomie si le patient ne peut pas tolérer un programme vigoureux en raison de son anémie ou d’autres problèmes médicaux ou sociaux.
A mesure que le fer est éliminé, la concentration de ferritine sérique diminue progressivement, mais la saturation de la transferrine sérique reste élevée jusqu’à ce que les réserves de fer soient presque épuisées. L’objectif est d’atteindre une concentration de ferritine inférieure à 50 μg l-1, bien que certains experts conseillent un objectif plus bas.
Après une élimination réussie du fer, une phlébotomie d’entretien à vie (généralement trois ou quatre fois par an) est nécessaire pour empêcher la réaccumulation de la charge en fer et maintenir une concentration de ferritine sérique inférieure à 50 μg l-1. Les patients atteints d’hémochromatose et de cirrhose, ou les patients à haut risque de cirrhose, doivent être surveillés pour le développement d’un carcinome hépatocellulaire (Adams et Barton, 2007).
Hémochromatose juvénile (type 2). L’hémochromatose juvénile est une maladie autosomique récessive rare dans laquelle une surcharge en fer sévère se développe avant l’âge de 30 ans. Deux sous-types sont décrits : le type 2A est causé par des mutations de la VJH (Le et al., 2004) et le type 2B est causé par des mutations du gène de l’hepcidine lui-même (Roetto et al., 2003). Le taux de dépôt pathologique de fer est plus rapide que dans l’hémochromatose HFE, et les patients présentent souvent un dysfonctionnement avancé des organes attribuable à la surcharge en fer (cardiomyopathie, hypogonadisme, intolérance au glucose) lors de la présentation (Camaschella et al., 2002). L’insuffisance cardiaque est une caractéristique particulière de l’hémochromatose juvénile. La présentation précoce du dysfonctionnement des organes impose une approche agressive de l’élimination du fer, et un dépistage familial des parents du premier degré.
Hémochromatose héréditaire associée au TfR2 (type 3). L’hémochromatose héréditaire de type 3 est une autre maladie autosomique récessive rare qui peut également produire un dépôt de fer important au début de la vie, mais généralement pas au même degré que l’hémochromatose juvénile (Adams et Barton, 2007). Elle est produite par des mutations du TfR2 (Roetto et al., 2002) et est associée à des niveaux réduits d’hepcidine (Nemeth et al., 2005).
Aceruloplasminémie. Dans la maladie autosomique récessive qu’est l’acéruloplasminémie, la déficience de l’activité ferroxidase de la protéine de transport du cuivre, la céruloplasmine, entraîne une accumulation de fer dans le foie, le pancréas et le cerveau, avec de plus petites quantités de fer en excès dans la rate, le cœur, les reins, la thyroïde et la rétine. On signale une diminution des taux d’hépcidine dans l’acéruloplasminémie (Kaneko et al., 2010). Les patients présentent une neurodégénérescence progressive de la rétine et des ganglions de la base et un diabète sucré à l’âge moyen (Skidmore et al., 2007). Les niveaux de cuivre dans les tissus, cependant, sont généralement normaux (Miyajima, 2003).