Doublement de la fonction de la protéine prion dans la maladie d’Alzheimer

Le mauvais repliement de la protéine prion (PrP) est largement reconnu comme l’événement causal dans les maladies à prions transmissibles (PrDs) ; cependant, la PrP a également été proposée pour jouer un rôle dans la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer (AD). Les rôles proposés de la PrP dans la MA comprennent la stimulation du dépôt amyloïde et la transduction des signaux toxiques par la liaison au peptide β-amyloïde (Aβ) associé à la MA. En outre, les comorbidités de la PrD incluent des changements neuropathologiques semblables à ceux de la MA, ce qui suggère que la PrD pourrait favoriser la formation d’une pathologie semblable à celle de la MA.

Pour étudier les copathologies PrD-MA, Qin et al. ont créé un modèle de  » double maladie « . Les auteurs ont croisé deux lignées de souris : l’une représentant la MA génétique et l’autre développant la PrD génétique, causée par des mutations dans les gènes APP/PS1 et prnp, respectivement. Bien qu’ils n’aient pas constaté de différence dans la propension de la PrP mutante à favoriser le dépôt de plaques d’Aβ par rapport aux animaux de type sauvage, ils ont identifié une fonction de la PrP non signalée auparavant. Les plaques d’Aβ produites chez les souris PrP mutantes, et chez les souris dépourvues de PrP, présentaient un rapport plus élevé entre la coloration intracellulaire et extracellulaire. Une étude plus poussée a révélé que la PrP de type sauvage pouvait se lier à l’Aβ intraneuronal et le délivrer aux exosomes pour qu’il soit sécrété. L’inclusion de la PrP dans les plaques d’Aβ a été proposée comme un sous-produit de cette fonction de transport. Les auteurs suggèrent que la fonction de transporteur nouvellement identifiée ne s’exclut pas mutuellement des fonctions précédemment identifiées, car chacune dépend de la capacité de la PrP à se lier à l’Aβ.

Avec une charge de plaque toujours évidente dans les modèles de souris AD knock-out PrP, la pertinence de la PrP comme cible thérapeutique pour la MA reste à déterminer. Cependant, d’autres études ont montré que, bien que l’élimination de la PrP à un stade avancé de la maladie ait peu d’impact sur la pathologie des plaques, elle permet de récupérer les fonctions comportementales et synaptiques. Changer la localisation intra-/extra-cellulaire du dépôt d’Aβ en modifiant son trafic peut être une explication aux bénéfices observés de la perte de PrP. Cibler les voies par lesquelles Aβ est excrété des cellules et les partenaires de liaison impliqués peut présenter une stratégie intéressante pour l’investigation thérapeutique.