Effet AnrepAngiotensine

INTRODUCTION

La voie rénine-angiotensine-aldostérone est un système hormonal qui régule la pression artérielle et l’équilibre hydrique, tandis que l’effet Anrep est une augmentation de la contractilité cardiaque en réponse à une postcharge plus importante, comme cela s’applique à l’Hypertension.

PISTAGE DU SRAE

Suite à une baisse de la pression artérielle, à une stimulation sympathique ou à une diminution du NaCl dans le tubule distal (macula densa), les cellules granulaires rénales de la paroi de l’artériole afférente libèrent la rénine, une enzyme qui convertit l’angiotensinogène circulant sécrété par le foie en angiotensine I ; l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), produite par l’endothélium et donc principalement localisée dans les poumons, effectue ensuite la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II. Celle-ci exerce de nombreux effets en activant la voie IP3-PKC : constriction des vaisseaux sanguins, augmentation de l’activité du transporteur Na/H dans le tubule proximal, légère augmentation de la libération d’ADH et de la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien. L’aldostérone favorise l’absorption de Na et l’excrétion de K dans le côlon et les reins, par la production et la migration des canaux ENAC et ROMK vers la membrane cellulaire du côté luminal, et la pompe Na/K du côté basal. Comme cette hormone stéroïdienne augmente la sécrétion de K, sa libération par le cortex surrénalien est également stimulée par l’hyperkaliémie. Le sodium entraîne les fluides dans les vaisseaux sanguins, rétablissant les valeurs normales de pression.

De nombreux troubles impliquent une dysrégulation du SRAA :

-L’hyperaldostéronisme primaire, est caractérisé par la surproduction de l’hormone minéralocorticoïdealdostérone par les glandes surrénales
-L’hyperaldostéronisme secondaire désigne une anomalie qui entraîne indirectement une pathologie par une voie physiologique prévisible. Une des causes est une tumeur des cellules juxtaglomérulaires. Une autre est la sténose de l’artère rénale, dans laquelle la réduction de l’apport sanguin à travers l’appareil juxtaglomérulaire stimule la production de rénine. D’autres causes peuvent provenir des tubules : L’hyporéabsorption du sodium (comme on le voit dans les syndromes de Bartter et de Gitelman) entraînera une hypovolémie ou une hypotension, ce qui activera le système SRAA.
-Le pseudohyperaldostéronisme est un état médical qui imite l’hyperaldostéronisme. Comme l’hyperaldostéronisme, il produit une hypertension associée à une faible activité rénine plasmatique, et une alcalose métabolique associée à une hypokaliémie. Contrairement à l’hyperaldostéronisme, il implique des taux d’aldostérone normaux ou faibles. Les causes alimentaires incluent l’ingestion chronique excessive de réglisse qui est riche en acide glycyrrhizique inhibant la 11-β-Hydroxistéroïde déshydrogénase ; les causes génétiques incluent le syndrome de Liddle.

-L’hyperaldostéronisme se réfère à des niveaux diminués de l’hormone aldostérone. Il peut être dû à un déficit primaire, comme dans la maladie d’Addison, ou à un déficit secondaire comme dans la néphropathie diabétique.
-Le pseudo-hypoaldostéronisme est une affection qui mime l’hypoaldostéronisme. Cependant, cette affection est due à un défaut de réponse à l’aldostérone, et les taux de cette hormone sont en fait élevés, en raison d’un manque de rétro-inhibition. Le pseudo-hypoaldostéronisme tipe 1 est une affection caractérisée par des problèmes de régulation de la quantité de sodium dans l’organisme. Il est déclenché par des mutations dans les sous-unités ENAC, et il entraîne une hyperkaliémie et une acidose métabolique. D’autre part, le pseudo-hypoaldostéronisme tipe 2 (syndrome de Gordon) concerne des mutations de deux gènes apparentés (WNK1 e WNK4) provoquant une dysrégulation de ROMK et de NCC ; cela conduit finalement à une hypertension, une hyperkaliémie et une acidose métabolique.

EFFET ANREP

Il a été démontré que l’angiotensine II et peut-être l’aldostérone sont impliquées dans l’augmentation de la contractilité myocardique suite à une plus grande précharge ou après charge.

L’effet Anrep : 100 ans après, 2013

Le cœur est sous influence nerveuse, hormonale et électrophysiologique continue. Malgré cela, le muscle cardiaque dispose de mécanismes intrinsèques pour adapter le débit cardiaque aux changements des conditions hémodynamiques. Une augmentation du volume end-diastolique (VED) du ventricule gauche, causée par une augmentation de la résistance aortique à l’éjection ou du retour veineux, entraîne immédiatement une contraction plus puissante. C’est le mécanisme bien connu de Frank-Starling qui permet au cœur d’augmenter son débit après une augmentation de la précharge ou de le maintenir malgré une postcharge plus importante.

Un rôle pour l’échangeur sarcolemmal Na+/H+ dans la réponse de force lente à l’étirement myocardique, 1999

L’effet Anrep : un mécanisme myocardique intrinsèque, 1988

Cependant, après cette augmentation initiale de la contractilité, et pendant les 10 à 15 minutes qui suivent un étirement brutal, la performance myocardique continue d’augmenter. En 1912, Gleb Von Anrep a montré qu’après avoir clampé l’aorte ascendante d’un chien, son volume diastolique final augmentait initialement, maintenant l’éjection systolique comme le stipule la loi de Frank-Starling, puis diminuait, bien que le débit cardiaque ne soit pas affecté par cette baisse. Anrep a supposé que cela était dû à un effet inotrope positif. En 1960, Sarnoff a inventé le terme « autorégulation homéométrique » pour définir, dans des cœurs isolés, la diminution progressive de la pression end-diastolique (PED) du ventricule gauche qui se produit après son augmentation initiale induite par une augmentation de la postcharge. D’autres recherches ont jeté un nouvel éclairage sur les voies moléculaires impliquées dans ce mécanisme. Une postcharge plus importante déclenche la libération d’angiotensine II par les cardiomyocytes via des récepteurs d’étirement tels que les intégrines. L’angiotensine II se lie au récepteur AT I, puis l’endothéline-1 est libérée et se lie à son propre récepteur, ETa.

Pubmed, ‘The Anrep effect and myocardial hypertrophy’, 2005

Mécanismes sous-jacents à l’augmentation de la force et du transitoire Ca++ qui suivent l’étirement du muscle cardiaque,1999

Cette stimulation autocrine semble augmenter la production d’hormones minéralcorticoïdes par les myocytes (bien que ce point soit actuellement discuté, car les cellules myocardiques possèdent un ensemble très pauvre d’enzymes de production de stéroïdes), qui agit par le biais du récepteur minéralcorticoïde ; il a été proposé que la transactivation de l’EGFR soit également impliquée.

L’effet Anrep nécessite la transactivation du récepteur du facteur de croissance épidermique,2010

Cette voie stimule l’activité de la NADPH oxydase et la production d’anions supeoxydes, ce qui entraîne l’ouverture des canaux K mitochondriaux, une dépolarisation conséquente et une production supplémentaire de ROS. Les kinases sensibles au redox ERK1/2 et p90 phosphorent ensuite la NHE1, ce qui augmente la quantité de Na dans les cellules et donc l’activité de la NCX, amenant davantage de Ca dans les cardiomyocytes. Cette voie explique donc l’effet inotrope positif suite à une postcharge plus importante, bien que d’autres mécanismes aient été suggérés.

L’effet Anrep reconsidéré,1972

CONCLUSIONS

Il y a suffisamment de preuves pour suggérer que l’effet Anrep a lieu après une série d’événements, avec la libération d’Ang II déclenchant cette cascade moléculaire, et se terminant par une augmentation du transitoire Ca par l’activation du NCX. Il est intéressant de noter que 50 ans après qu’Anrep ait signalé son phénomène, Sarnoff a inventé le mot « autorégulation », un terme transpirant que le mécanisme réside dans le myocarde lui-même. Un siècle plus tard, cela est tout à fait évident à la lumière des nouveaux mécanismes autocrines/paracrines cardiaques décrits ici.

Alberto Pacielli, Nicola Marchese

.