Entrée OMIM – * 603743 – APOLIPOPROTEINE L-I ; APOL1

TEXTE

Le gène APOL1 code pour l’apolipoprotéine L-I (apoL-I), une apolipoprotéine sérique spécifique à l’homme, liée aux particules de lipoprotéine de haute densité (HDL) (résumé de Perez-Morga et al., 2005). Cette apolipoprotéine tue le trypanosome africain Trypanosoma brucei brucei, à l’exception des sous-espèces adaptées à l’homme (T. b. rhodesiense, T. b. gambiense). Genovese et al. (2010) ont découvert qu’APOL1 portant des mutations spécifiques à la population africaine peut lyser T. b. rhodesiense ; ces mutations ont également été associées à une susceptibilité accrue à la glomérulosclérose segmentaire focale chez les Afro-Américains (voir FSGS4, 612551).

Sur la base de séquences peptidiques d’une nouvelle lipoprotéine de haute densité, Duchateau et al. (1997) ont cloné des ADNc codant pour l’APOL. L’ADNc code pour un polypeptide de 383 acides aminés qui inclut un peptide signal sécrétoire de 12 acides aminés. L’analyse par transfert de Nord a détecté un transcrit APOL de 1,3 kb dans le pancréas mais dans aucun autre tissu humain. L’immunosorption d’affinité a montré que l’APOL n’est pas libre dans le plasma, mais qu’elle est associée aux lipoprotéines contenant APOA1 (107680). L’APOL a été retrouvé dans les fractions de lipoprotéines de haute densité.

En séquençant un certain nombre de clones d’APOL1, Duchateau et al. (2001) ont identifié un variant d’épissage mineur qui inclut l’exon 2. Ce variant prédit une protéine qui contient un peptide signal de 43 résidus. Le transcrit le plus courant, dépourvu de l’exon 2, prédit une protéine avec un peptide signal de 27 résidus. Par une analyse par dot blot de l’ARNm, ils ont trouvé APOL1 exprimé dans une grande variété de tissus, la seule exception étant le cerveau fœtal. La RT-PCR quantitative, reflétant la somme des deux variantes d’épissage, a révélé une expression maximale dans le poumon.

Par une analyse de la séquence génomique, Page et al. (2001) ont identifié APOL1 au sein du groupe de gènes APOL. La protéine prédite de 398 acides aminés a une masse moléculaire calculée de 43,9 kD. Ils ont noté que les protéines APOL partagent une identité significative dans les hélices alpha amphipathiques prédites. La RT-PCR semi-quantitative a révélé une expression ubiquitaire d’APOL1, avec des niveaux plus élevés dans les poumons, la rate, la prostate et le placenta, et une faible expression dans le cerveau et le pancréas fœtaux. L’hybridation in situ du placenta humain a révélé une expression dans les 3 couches tissulaires, y compris la plaque basale, le cytiotrophoblaste et la plaque chorionique.

Par analyse Northern blot, Monajemi et al. (2002) ont détecté l’expression la plus élevée d’un transcrit APOL1 de 3 kb dans le placenta, le poumon et le foie, avec une faible expression dans le cœur et une expression minimale dans le pancréas. L’hybridation in situ du tissu vasculaire humain a montré l’expression d’APOL1 dans les cellules endothéliales et peut-être dans les macrophages.

Duchateau et al. (2001) ont déterminé que le gène APOL1 contient 7 exons et s’étend sur 14 kb. Les régions promotrices des gènes APOL1, APOL2, APOL3 (607253), et APOL4 ont au moins 1 site SP1 (189906), un certain nombre de sites AP1 (165160) et AP4 (600743), au moins 1 boîte GC, de multiples sites de liaison de doigts de zinc, et au moins 1 site de protéine de liaison d’élément régulateur de stérol (voir 184756). Chacune contient au moins 2 séquences initiatrices conservées. Les régions promotrices les plus couramment utilisées sont sans TATA avec de multiples sites d’initiation de la transcription.

Notant une homologie au sein des séquences introniques, Monajemi et al. (2002) ont conclu que le groupe de gènes APOL1, APOL2, APOL3 et APOL4 est le résultat d’une duplication génique en tandem, tandis que APOL5 (607255) et APOL6 (607256) sont plus éloignés.

Par analyse de la séquence génomique, Duchateau et al. (2001) ont cartographié APOL1 sur le chromosome 22q12.1-q13.1. Il est situé dans un cluster avec APOL2, APOL3, et APOL4 qui s’étend sur 127 kb. APOL1 est dans l’orientation opposée aux 3 autres. Page et al. (2001) ont trouvé que le cluster APOL contient 6 gènes et s’étend sur 619 kb.

Dans leur figure 3, Mimmack et al. (2002) ont schématisé l’organisation génomique de la famille des gènes APOL sur le chromosome 22q12.3. Le gène COMT (116790) sur le chromosome 22q11 est à 15,2 Mb du gène APOL6, qui est situé à l’extrémité télomérique du groupe de gènes APOL. Le gène APOL1 se trouve à l’extrémité télomérique du cluster.

Monajemi et al. (2002) ont détecté une régulation par 10 de l’APOL1 dans les cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine après stimulation par le facteur de nécrose tumorale-alpha (TNFA ; 191160).

Dans une analyse par micropuces de l’expression des gènes dans le cortex préfrontal de cerveaux schizophrènes (181500) et de cerveaux témoins, Mimmack et al. (2002) ont trouvé une régulation ascendante significative des gènes APOL1, APOL2 (607252) et APOL4 (607254).

La maladie du sommeil humaine en Afrique de l’Est est causée par le parasite Trypanosoma brucei rhodesiense. La base de cette pathologie est la résistance de ces parasites à la lyse par le sérum humain normal. La résistance au sérum humain normal est conférée par un gène qui code pour une forme tronquée de la glycoprotéine de surface variante appelée protéine associée à la résistance au sérum (SRA). Vanhamme et al. (2003) ont montré que SRA est une protéine lysosomale, et que l’hélice alpha N-terminale de SRA est responsable de la résistance au sérum humain normal. Ce domaine interagit fortement avec une hélice alpha carboxy-terminale d’APOL1. L’appauvrissement du sérum humain normal en APOL1 par incubation avec SRA ou des anticorps contre APOL1 a conduit à la perte complète de l’activité trypanolytique. L’addition d’APOL1 natif ou recombinant au sérum humain normal appauvri en APOL1 ou au sérum de veau fœtal a induit la lyse des trypanosomes sensibles au sérum humain normal, mais pas résistants au sérum humain normal. La microscopie confocale a démontré que APOL1 est absorbé par la voie endocytique dans le lysosome. Vanhamme et al. (2003) ont proposé que APOL1 soit le facteur lytique des trypanosomes du sérum humain normal, et que SRA confère une résistance à la lyse par interaction avec APOL1 dans le lysosome.

Perez-Morga et al. (2005) ont démontré que l’apolipoprotéine L-1 contient un domaine de formation de pores membranaires fonctionnellement similaire à celui des colicines bactériennes, flanqué d’un domaine d’adressage membranaire. Dans les membranes bicouches lipidiques, l’apolipoprotéine L-1 a formé des canaux anioniques. Chez Trypanosoma brucei, l’apolipoprotéine L-1 a été ciblée sur la membrane lysosomale et a déclenché une dépolarisation de cette membrane, un influx continu de chlorure et un gonflement osmotique ultérieur du lysosome jusqu’à la lyse du trypanosome.

Genovese et al. (2010) ont montré que chez les Afro-Américains, la glomérulosclérose segmentaire focale (FSGS ; 603278) et l’insuffisance rénale terminale (IRT) attribuée à l’hypertension sont associées à 2 variants de séquence indépendants dans le gène APOL1 sur le chromosome 22 (odds ratio FSGS = 10,5, IC 95 %, 6,0-18,4 ; odds ratio IRT = 7,3, IC 95 %, 5,6-9,5). Les deux variantes d’APOL1 sont communes dans les chromosomes africains mais absentes des chromosomes européens, et toutes deux résident dans des haplotypes qui présentent des signatures de sélection positive. APOL1 est un facteur sérique qui lyse les trypanosomes. Des tests in vitro ont révélé que seuls les variants d’APOL1 associés aux maladies rénales lysent Trypanosoma brucei rhodesiense. Genovese et al. (2010) ont émis l’hypothèse que l’évolution d’un facteur de survie critique en Afrique pourrait avoir contribué aux taux élevés de maladies rénales chez les Afro-Américains. Le signal le plus fort a été obtenu pour un allèle à 2 locus, appelé G1 (613743.0001), composé de 2 variants codants dérivés non synonymes : rs73885319 (ser342 à gly) et rs60910145 (ile384 à met), tous deux dans le dernier exon d’APOL1. Ces 2 allèles sont en parfait déséquilibre de liaison. L’allèle G1 (342G:384M) avait une fréquence de 52 % chez 205 cas de FSGS et de 18 % chez 180 témoins (p = 1,07 x 10(-23)). Lorsque Genovese et al. (2010) ont effectué une régression logistique pour contrôler G1, ils ont identifié un deuxième signal fort, une délétion de 6 pb, rs71785313, qu’ils ont appelée G2 (613743.0002), proche de G1, qui supprime les acides aminés N388 et Y389. En raison de la proximité des rs73885319, rs60910145 et rs71785313, les allèles G1 et G2 sont mutuellement exclusifs ; la recombinaison entre eux est très peu probable. Genovese et al. (2010) ont constaté que les allèles G1 et G2 sont en fort DL avec les variants de MYH9 (160775). En particulier, l’haplotype MYH9 E-1, le meilleur prédicteur de maladie rénale dans les études précédentes (voir FSGS4, 612551), est présent dans la plupart des haplotypes contenant l’allèle G1 ou G2. Plus précisément, E-1 est présent dans 89% des haplotypes portant l’allèle G1 et dans 76% des haplotypes portant l’allèle G2, ce qui explique l’association de MYH9 E-1 avec la maladie rénale. L’association de la maladie rénale avec l’haplotype MYH9 a disparu après contrôle des variants de risque APOL1. En comparant les participants présentant zéro ou 1 allèle à risque d’APOL1 aux participants présentant 2 allèles à risque, on a obtenu un odds ratio pour le FSGS de 10,5 (IC, 6,0-18,4). Cette analyse soutient un modèle d’hérédité complètement récessif.

Tzur et al. (2010) ont de même identifié les SNP APOL1 rs73885319 et rs60910145 comme facteurs de risque d’insuffisance rénale terminale dans la population afro-américaine. Comme les 2 variants faux sens sont en déséquilibre de liaison presque parfait, les auteurs ont conclu que, sur la seule base de la génétique des populations, ils peuvent être considérés comme un  » haplotype de risque faux sens « .

Parsa et al. (2013) ont réalisé 2 études examinant les effets des variants du gène APOL1 sur la progression de la maladie rénale chronique. Dans l’étude African American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK), 693 patients noirs atteints d’une maladie rénale chronique attribuée à l’hypertension ont été examinés pour un résultat primaire d’insuffisance rénale terminale composite ou de doublement du taux de créatinine sérique. Au total, 160 personnes (23 %) étaient porteuses de 2 copies des variantes à risque G1 (603743.0001) et/ou G2 (603743.0002) d’APOL1. Parmi ces individus du groupe à haut risque, l’issue primaire est survenue dans 58 % des cas ; dans le groupe à faible risque APOL1 (tous les autres génotypes), l’issue primaire est survenue dans 37 % des cas (hazard ratio dans le groupe à haut risque, 1,88 ; p inférieur à 0,001). Dans la Cohorte d’insuffisance rénale chronique (CRIC), Parsa et al. (2013) ont évalué 2 955 patients blancs et noirs atteints d’insuffisance rénale chronique (dont 46 % étaient diabétiques) pour les résultats primaires de la pente du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et le composite de l’insuffisance rénale terminale, ou une réduction de 50 % du DFGe par rapport au départ. Les patients noirs ont été génotypés pour les allèles de risque G1 et G2. Dans l’étude CRIC, les patients noirs du groupe à haut risque APOL1 (270 sur 1 411 patients noirs au total) présentaient un déclin plus rapide du DFGe et un risque plus élevé de l’issue rénale composite que les patients blancs, avec ou sans diabète comme complication (p inférieur à 0,001 pour toutes les comparaisons).

HPR (140210) est une protéine de liaison à l’hémoglobine (Hb) qui, avec APOL1, forme un complexe protéique appelé trypanosome lytic factor-1 (TLF1), qui joue un rôle important dans la protection contre Trypanosoma brucei. En utilisant la fiber-FISH, le test du ratio paralogique et les données de l’array-CGH, Hardwick et al. (2014) ont confirmé que le gène HPR est variable en nombre de copies, la duplication de HPR se produisant à des fréquences polymorphes en Afrique occidentale et centrale, jusqu’à une fréquence allélique de 15 %. Les niveaux élevés de duplication de HPR chevauchaient la région géographique où la trypanosomiase humaine africaine chronique est endémique. Bien que la duplication HPR ait été quelque peu sous-transmise aux enfants affectés par la trypanosomiase à partir de parents non affectés en République démocratique du Congo, la sous-transmission est devenue statistiquement significative lorsqu’elle a été évaluée avec les allèles d’APOL1 chez ces enfants.

Ko et al. (2013) ont séquencé une région APOL1 de 1,4-kb englobant le dernier exon, qui code les domaines de formation des pores, d’adressage de la membrane et d’interaction avec le SRA, chez 187 individus issus de 10 populations africaines géographiquement et ethniquement diverses. Ils ont identifié 38 variants, dont 15 SNP non synonymes et un indel de 6 pb qui supprime 2 acides aminés (c’est-à-dire l’allèle G2). Trois de ces 16 variants sont apparus dans le domaine de formation des pores, 5 dans le domaine d’adressage à la membrane et 6, dont les variants G1 et G2, dans le domaine d’interaction avec le SRA. Les fréquences alléliques de G2 étaient similaires dans toutes les populations (3 % à 8 %), tandis que l’allèle G1 n’était commun que chez les Yoruba d’Afrique occidentale (39 %). Ko et al. (2013) ont également identifié 8 sites polymorphes en fort déséquilibre de liaison, qu’ils ont appelé l’haplotype G3, dans toutes les populations à l’exception des Yoruba d’Afrique de l’Ouest. L’haplotype G3 semblait être soumis à une forte pression sélective dans la population Fulani d’Afrique de l’Ouest, qui pratique l’élevage de bétail et est susceptible d’avoir été soumise à une infection sévère par T. b. gambiense dans le passé. Une sélection plus faible pour l’haplotype G3 a été trouvée dans les populations Borana, Hadza et Iraqw d’Afrique de l’Est, qui sont soumises à une infection par T. b. rhodesiense.