Frontiers in Immunology

Introduction

La variabilité antigénique se caractérise par l’émergence de variants distincts en termes de séquence au sein d’une espèce, circulant entre les hôtes, au sein des hôtes, ou temporellement entre les populations, pour lesquels l’immunité adaptative suscitée par une souche ne parvient pas à protéger contre une autre (1). En tant que caractéristique émergeant de l’incapacité de la réponse immunitaire de l’hôte à s’adapter à l’étendue antigénique de l’agent pathogène infectant ou à s’enrichir de cibles limitées au sein de celui-ci, la diversité des séquences est nécessaire mais non suffisante pour la variabilité antigénique. La variabilité des séquences doit également être préservée de manière sélective dans les épitopes ciblés par la réponse immunitaire adaptée à l’hôte et dans lesquels les mutations confèrent une résistance ou une sensibilité relative à un anticorps spécifique de l’hôte ou à un répertoire de cellules T. Le défi que représente l’échappement immunitaire médié par la variabilité est illustré par l’introduction réussie de vaccins contre des agents pathogènes monoantigéniques (variole, rougeole, oreillons, etc.), mais par la difficulté persistante de développer des vaccins contre des agents pathogènes variables, notamment le virus de l’hépatite C (VHC), le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), la grippe et la dengue, qui provoquent des maladies graves caractérisées respectivement par une cirrhose hépatique, une immunodéficience, une pneumonie et une fièvre hémorragique (2). Bien que les mécanismes de variation adaptative diffèrent selon les virus, ils convergent vers quatre schémas (figure 1) :

i. Génération d’une population intrahôte de quasi-espèces caractérisée par un spectre mutant généré par des taux d’erreurs réplicatives élevés qui entretiennent un réservoir de virions antigéniquement distincts avec une sensibilité variable à la réponse immunitaire de l’hôte.

ii. Espace antigénique défini spatio-temporellement conduisant à la génération persistante de variants résistants à l’immunité existante de la population hôte régionale.

iii. Spectres d’immunoréactivité croisée favorisant l’infection entre quasi-espèces ou sous-types.

iv. Conserver, masquage des épitopes par des épitopes immunodominants variables, encombrement stérique, ou occlusion conformationnelle modulée par l’événement.

Non mutuellement exclusifs ou exhaustifs, ces schémas caractérisent les défis urgents du développement de vaccins pour lesquels les approches traditionnelles, telles que l’immunisation par un virus vivant-atténué, sous-unitaire ou inactivé par particules entières, restent inadéquates.

Evasion médiée par les quasi-espèces

Les quasi-espèces font référence à des variants individuels dans une population diversifiée mutante (6). Bien que chaque quasi-espèce soit une unité réplicative unique, la progéniture hétérogène et la convergence phylogénétique de quasi-espèces contemporaines entraînent une sélection agissant sur les populations de quasi-espèces, plutôt que sur des variants discrets. Les phénotypes sont donc influencés par la structure de la population, les réseaux interactifs de coopérativité et de réactivité croisée influençant l’aptitude des variantes individuelles et de l’ensemble de la population (7). Les forces de sélection positive et négative façonnent la population de la quasi-espèce, l’espace séquentiel étant élargi par la première, par le biais de la diversification à médiation immunitaire, et limité par la seconde, l’augmentation de la charge mutationnelle réduisant la robustesse mutationnelle des variants occupant les nœuds distaux du réseau de population. La contribution absolue de chaque force à la structure génomique peut être représentée par le rapport entre les mutations synonymes et non synonymes à chaque paire de codons alignés, les fonctions réplicatives des protéines non structurelles (polymérase NS5b du VHC) étant préservées par une forte sélection négative (purgeant même les variants résistants aux médicaments ayant une aptitude réplicative réduite), et les épitopes immunodominants vulnérables aux réponses adaptatives de l’hôte étant diversifiés par les effets combinés de la sélection positive et de la plasticité fonctionnelle inhérente (8, 9). Une caractéristique cruciale des populations de quasi-espèces est donc la variabilité sélectivement préservée dans les régions exposées aux pressions immunitaires adaptatives, avec une dynamique de population façonnée par la fitness conférée par les mutations dans ces résidus par rapport au paysage mutationnel total des variantes contemporaines ou précédentes et de leurs réponses immunitaires provoquées.

Le VIH-1 et le VHC, avec des taux d’erreur de réplication de 10-4 et 10-3 par nucléotide par réplication, respectivement, sont des pathogènes prototypiques pour étudier l’évasion immunitaire médiée par les quasi-espèces (10). Pour ces deux virus, la diversification initiale est associée à la présence d’anticorps ciblant la glycoprotéine d’enveloppe, qui modifient le paysage de l’aptitude à favoriser des variantes mineures dans le réservoir de mutants qui s’étendent ensuite pour devenir des quasi-espèces dominantes (3). Ce schéma réductionniste d’échappement immunitaire cyclique, d’expansion et d’élimination des quasi-espèces dominantes a été récemment remis en question, une dynamique plus complexe impliquant des réseaux de réactivité croisée pouvant contribuer à la dynamique des populations (7). Cependant, la sélection positive des variantes d’échappement médiée par les anticorps a été observée à la fois dans des modèles animaux et dans des contextes cliniques, avec des preuves impliquant systématiquement une neutralisation spécifique de la souche par des AB ciblant les régions variables du VIH (V1V2, C3V4) et du VHC (HVR1) (11, 12). Des rapports récents suggèrent, au moins dans le cas du VHC, que la diversité quasi-spécifique définie par HVR1 dans l’infection aiguë prédit la progression vers la chronicité, corroborant la relation entre la diversité de la population et l’aptitude, tout en suggérant que la variation antigénique n’est pas seulement un résultat compensatoire, mais un mécanisme préparatoire à la pression immunitaire de l’hôte (13). Malheureusement, la spécificité quasi-spécifique restreinte des réponses d’anticorps neutralisants (nAB) suscitées par l’infection naturelle s’étend à la vaccination, les candidats VIH et VHC réussissant à plusieurs reprises à susciter des réponses nAB à l’immunogène vaccinal homologue, mais pas aux variantes hétérologues (14, 15).

Espace antigénique défini spatio-temporellement

Contrairement à l’évasion médiée par les quasi-espèces, dans laquelle l’infection simultanée par de multiples variants facilite l’évasion adaptative intra-hôte, la grippe exploite les vulnérabilités de la mémoire immunitaire au niveau de la population hôte par la génération séquentielle et saisonnière de variants d’évasion (4). Comme pour les quasi-espèces, cependant, la variation antigénique entre les variantes saisonnières est enrichie en épitopes neutralisants immunodominants et spécifiques à la souche (16). Les sous-types générés stochastiquement par le déplacement et la dérive antigéniques sont consolidés, en termes de fitness, par les variations du pouvoir infectieux, du tropisme et de l’immunoréactivité croisée avec les AB existants au niveau de la population. Le développement d’un vaccin saisonnier a donc pour priorité de prédire quel candidat, parmi les variantes précédemment décrites, induira le plus efficacement des réponses immunitaires qui auront une neutralisation croisée avec les variantes circulant chaque année (17). La difficulté permanente de prévoir avec précision les variantes saisonnières et le risque important d’émergence de variantes pandémiques incitent à développer des vaccins universels (18). Cependant, comme pour le VIH et le VHC, l’immunodominance des régions tolérantes aux mutations, dans ce cas la tête globulaire de l’hémagglutinine (HA) de la glycoprotéine de surface, complique les efforts (16). Il est encourageant de constater que chez les adultes présentant une HA AB induite par une infection antérieure, on observe une forte réponse de rappel lorsqu’ils sont exposés à de nouvelles souches, en particulier celles qui partagent des épitopes neutralisants (19). Cela implique qu’une immunité partiellement protectrice et amorcée peut caractériser l’exposition répétée à des agents pathogènes variables, par laquelle les récepteurs des cellules B (BCR) à réaction croisée peuvent être stimulés par, et l’affinité mûrir pour, de nouvelles souches, ce qui entraîne une affinité paratope successivement accrue pour les épitopes conservés croisés, immunogéniquement sous-dominants.

Réactivité croisée, coopération antigénique et renforcement dépendant des anticorps

La liaison promiscuité d’AB suscitée par un antigène à un autre peut être protectrice, favoriser l’infection ou les deux, à des degrés divers, selon l’espace antigénique. Des exemples du premier type caractérisent les nAB à large spectre (bnAB) qui, par le biais d’une interaction paratope avec des résidus conservés essentiels à l’entrée du virus, se lient sans distinction et neutralisent une population de variants antigéniques divers (20). Les anticorps renforçant l’infection, en revanche, ciblent les épitopes à réaction croisée avec des affinités variables, neutralisant parfois les variants à haute affinité tout en facilitant l’entrée des variants à faible affinité par le recrutement de cibles du tropisme viral (5). Malgré la précision des mécanismes, les contributions variables de la spécificité des épitopes, de leur accessibilité et de la maturité des virions dans les infections successives par différents sous-types de dengue suggèrent que la séquence immunologique qui suit la liaison AB, basée sur les fonctions effectrices médiées par les Fc et l’affinité des paratope (koff/kon) pour les épitopes ciblés, plutôt que la simple occupation stérique des domaines de liaison aux récepteurs, est le médiateur de la neutralisation (5). Les contributions circonstancielles à la neutralisation médiée par les anticorps, parmi les populations virales structurées en quasi-espèces, vont au-delà des médiateurs immunitaires de l’hôte et s’étendent à l’espace de séquence intra-hôte et au réseau correspondant de réactivité croisée. Considérés sur un spectre d’affinité, les variants de haute affinité peuvent, par le biais de l’enrichissement en AB à réaction croisée, fonctionner comme des altruistes antigéniques en facilitant la persistance de variants de plus faible affinité pour lesquels la maturation de l’affinité quasi-spécifique a été frustrée (7). Les observations d’une diversification antigénique réduite et d’une sélection négative accrue au cours de l’infection chronique par le VHC, associées à la persistance sur plusieurs années de variants intrahôte et de sous-populations quasi-spécifiques, soutiennent un modèle de coopération antigénique selon lequel la structure de réactivité croisée de l’espace séquentiel lui-même protège la population intrahôte de la neutralisation par l’AB (21).

Masquage des épitopes conservés

La conservation des modèles physiochimiques, les étendues de faible entropie de Shannon, la sélection négative élevée et l’évolution convergente étendue, suggérée par une large réactivité croisée, indiquent que, même parmi les virus antigéniquement variables, la conservation antigénique est nécessaire pour préserver la fitness (21, 22). Les pressions sélectives doubles pour la conservation fonctionnelle et l’évasion immunitaire préservent un modèle antigénique commun à tous les virus variables, marqué par des épitopes immunodominants tolérants aux mutations, masquant des domaines neutralisants conservés, conformationnellement ou glycosylationnellement occlus (23-25). Le VHC, le VIH et la grippe présentent ce schéma, le bnAB, déjà minoritaire dans la réponse humorale, étant limité fonctionnellement par la faible accessibilité des épitopes ciblés ou la fenêtre de neutralisation limitée offerte par le changement de conformation induit par la liaison du récepteur (6). Les recherches en cours visant à cartographier les déterminants antigéniques de la neutralisation générale et à susciter les anticorps complémentaires, par le biais de la vaccinologie inverse ou de la troncation des épitopes variables des immunogènes vaccinaux, fournissent une base pour la conception de vaccins rationnels (26). Cependant, les défis posés par la reconstitution de la maturation d’affinité par la vaccinologie inverse, l’immunogénicité réduite des immunogènes à épitopes variables supprimés et l’occlusion des épitopes conservés in situ suggèrent que la conception d’un vaccin efficace pour les agents pathogènes antigéniquement variables pourrait devoir cibler, plutôt que contourner, les épitopes hypervariables.

Perspective

La réactivité croisée est nécessaire mais pas suffisante pour une réponse AB protectrice ciblant les épitopes variables. Pour résoudre l’infection dans un espace de séquence antigéniquement convergent, l’AB à réaction croisée doit également se lier à des épitopes neutralisants avec une faible variance de paratope-affinité entre les isolats (figure 2).

Etant donné que des variations physico-chimiques mineures peuvent modifier l’interaction paratope : épitope, cette dernière exigence peut expliquer pourquoi une infection persistante a été attribuée à des réseaux de réactivité croisée et à leurs caractéristiques émergentes, telles que l’altruisme antigénique, un phénomène par lequel la coopération entre les variants à réactivité croisée augmente la fitness de la population au détriment des variants  » sacrificiels  » préférentiellement ciblés par les réponses immunitaires de l’hôte (7). Cette exigence peut également expliquer comment, malgré une réactivité croisée importante des réponses immunitaires ciblant les épitopes variables dans l’infection chronique par le VHC et le VIH, des mutants d’échappement résistants à la neutralisation émergent : leur affinité réduite pour l’AB à réaction croisée compromet les exigences stœchiométriques de la neutralisation (27). D’un point de vue mécanistique, ce phénomène suggère qu’un critère pour des réponses largement protectrices contre des pathogènes variables est l’induction d’AB ciblant indistinctement des signatures physico-chimiquement convergentes au sein d’épitopes variables de séquences.

Les preuves provenant à la fois de cohortes cliniques et de modèles précliniques soutiennent la faisabilité de biaiser la maturation de l’affinité vers des signatures conservées au sein d’épitopes variables. Chez les patients infectés chroniquement par le VHC, la durée d’exposition à des quasi-espèces antigéniquement diverses est associée au développement de bnAB ciblant des résidus contraints, ce qui suggère que l’exposition répétée à des domaines variables atténue partiellement l’immunodominance et déplace la maturation de l’affinité vers des épitopes mieux conservés et présentés de manière plus cohérente (28). On a également observé que les candidats vaccins polyvalents contre le paludisme augmentent l’étendue de la neutralisation en orientant la réponse immunitaire vers des résidus conservés (29). Des modèles in silico, conformes aux résultats cliniques, décrivent ce phénomène en termes d’aptitude compromise parmi les lignées clonales ayant une forte affinité BCR pour les résidus variables sur le plan physico-chimique, plutôt que conservés (30). Plus précisément, l’augmentation de l’inclusion d’allèles dans une formulation vaccinale multivalente a permis d’élargir le spectre d’affinité croisée.entraîne la neutralisation du paludisme en renforçant la réponse humorale aux faces conservées et polymorphes de l’antigène 1 de la membrane apicale du paludisme (30). Ces résultats impliquent que la sélection pour l’amélioration de l’étendue de l’ANB après une vaccination multivalente peut être opérante à l’intérieur, plutôt que seulement entre, les domaines antigéniques et peut donc être compatible avec un épitope unique variable remplaçant l’antigène complet comme unité immunogène fonctionnelle.

L’inclusion indifférenciée de variants dans des formulations polyvalentes récapitulerait probablement les événements de l’infection naturelle conduisant à une neutralisation spécifique de la souche, ou pire, à un renforcement dépendant des anticorps via l’induction d’anticorps à réaction croisée avec une affinité inférieure au seuil de neutralisation (31). Le critère d’inclusion de sous-types multiples ou de maximisation de l’étendue de la séquence dans les candidats multivalents antérieurs pour le VHC pourrait donc être malavisé (32). Alternativement, la sélection des variants en fonction de leur diversité physico-chimique, plutôt que de leur diversité spécifique à la séquence ou phylogénétique, peut accélérer la frustration immunitaire postulée pour favoriser l’induction d’une variance AB à large réactivité et à faible affinité.

Marques finales

La conception d’un vaccin commence par une hypothèse, éclairée par des données cliniques, des modèles animaux et des essais in vitro, décrivant une réponse immunitaire protectrice. Pour les virus hypervariables, comme pour d’autres agents pathogènes, ces réponses sont multiformes, impliquant une coordination entre l’immunité innée, cellulaire et humorale (33). Il est essentiel que le rôle d’un vaccin protecteur ne soit pas de stimuler directement chaque élément constitutif d’une réponse immunitaire efficace, mais d’identifier, puis de renforcer, l’étape de médiation qui est principalement entravée dans l’infection naturelle. Parmi les pathogènes variables, ce médiateur est l’évasion humorale basée sur la variabilité (2). Pour éviter cette adaptation, un vaccin protecteur devrait induire des anticorps largement réactifs, à faible variance d’affinité, qui ciblent des épitopes neutralisants stériquement accessibles. Bien que cette dernière exigence, basée sur l’hypothèse des coups multiples décrivant des exigences stoechiométriques réduites pour la neutralisation des épitopes accessibles par rapport aux épitopes cryptiques, implique des épitopes accessibles et variables comme candidats immunogènes, la première suggère des épitopes contraints par l’évolution (27). Pour résoudre ces exigences concurrentes, un vaccin idéal susciterait des anticorps neutralisants qui ciblent de manière équivalente les épitopes variables en reconnaissant des résidus conservés sur le plan physico-chimique, plutôt que des résidus spécifiques à la souche.

Data Availability Statement

Les contributions originales présentées dans l’étude sont incluses dans l’article/matériel complémentaire, d’autres demandes peuvent être adressées à l’auteur correspondant.

Contributions de l’auteur

L’auteur confirme être le seul contributeur de ce travail et l’a approuvé pour la publication.

Conflit d’intérêt

L’auteur déclare que la recherche a été menée en l’absence de toute relation commerciale ou financière qui pourrait être interprétée comme un conflit d’intérêt potentiel.

Abréviations

VHC, virus de l’hépatite C ; VIH, virus de l’immunodéficience humaine ; AB, anticorps ; HVR1, région hypervariable 1 ; nAB, anticorps neutralisant ; HA, hémagglutinine ; BCR, récepteurs des cellules B ; bnAB, largement nAB ; AMA1, antigène de la membrane apicale Ag-1.

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