Frontiers in Microbiology

Introduction

La dissémination continue des bactéries multirésistantes (MDR) constitue une menace sérieuse pour la santé mondiale. Les enquêtes microbiologiques et épidémiologiques commandées par des institutions publiques et privées dressent un portrait effrayant de l’émergence de la résistance aux β-lactamines tant dans la communauté qu’en milieu hospitalier. Un mécanisme majeur de résistance aux antibiotiques chez les bactéries Gram-négatives est la production de β-lactamases. Les β-lactamases sont des enzymes qui inactivent les β-lactamines en hydrolysant la liaison amide du cycle β-lactame. Les β-lactamases sont des déterminants de la résistance bactérienne connus depuis plus de soixante-dix ans, mais les détails de leur évolution, de leur dissémination et de leur capacité hydrolytique restent encore un grand défi scientifique.

Deux systèmes de classification sont actuellement utilisés pour catégoriser les β-lactamases. Introduit il y a plus de trente ans, le système de classification Ambler divise les β-lactamases en quatre classes (A, B, C et D) sur la base de leurs séquences d’acides aminés (Ambler, 1980). Le système de classification Bush-Medeiros-Jacoby regroupe les β-lactamases en fonction de leurs propriétés fonctionnelles ; ce système de classification utilise les profils des substrats et des inhibiteurs pour tenter d’organiser les enzymes de manière à pouvoir les corréler avec leur phénotype dans les isolats cliniques (Bush et Jacoby, 2010). Pour des raisons de simplicité dans cette revue, nous nous référerons au système de classification d’Ambler.

Les enzymes de classe A comprennent les β-lactamases à médiation plasmidique et codées par le chromosome qui démontrent une activité à spectre large (par exemple, TEM-1 et SHV-1), à spectre étendu (par exemple, CTX-M-15) et carbapénémase (par exemple, KPC-2). Les enzymes de classe B sont des métallo-β-lactamases (MBL) qui peuvent hydrolyser les pénicillines, les céphalosporines et les carbapénèmes, comme la métallo-β-lactamase de New Delhi (NDM-1) récemment décrite et présente chez Klebsiella pneumoniae et Escherichia coli (Kumarasamy et al., 2010). Les enzymes de classe C sont des céphalosporinases codées par le chromosome, par exemple l’AmpC inductible de Pseudomonas aeruginosa et la β-lactamase P99 d’Enterobacter spp. ou à médiation plasmidique, comme la CMY-2, découverte pour la première fois chez Escherichia coli. Les enzymes de classe D ont une préférence de substrat pour l’oxacilline et sont appelées oxacillinases (par exemple, OXA-1). Des études récentes ont montré que les enzymes de classe D constituent une classe de β-lactamases en pleine expansion et qu’elles possèdent des enzymes capables d’hydrolyser les céphalosporines à spectre étendu (par exemple, OXA-10) et les carbapénèmes (par exemple, OXA-23). Plusieurs enzymes de classe D sont souvent retrouvées chez des bactéries non fermentaires telles que P. aeruginosa et Acinetobacter baumannii et occasionnellement chez E. coli et K. pneumoniae.

À l’heure actuelle, il existe trois inhibiteurs de β-lactamase disponibles dans le commerce : l’acide clavulanique, le sulbactam et le tazobactam (Figure 1). Ce sont des inhibiteurs basés sur un mécanisme qui partagent une structure β-lactame commune. En tant que groupe, ils sont les plus actifs contre la plupart des β-lactamases de classe A, les exceptions étant la carbapénémase KPC-2 et les TEM et SHV résistants aux inhibiteurs (IRT). Le clavulanate, le sulbactam et le tazobactam ont moins d’effet sur les enzymes de classe C, et sont essentiellement inactifs contre les enzymes de classe B et la plupart des enzymes de classe D (Bush et Jacoby, 2010).

De manière encourageante, les sociétés pharmaceutiques développent et mettent sur le marché de manière agressive de nouvelles combinaisons de β-lactamines avec des inhibiteurs de β-lactamase. Plusieurs d’entre elles sont maintenant proches de la disponibilité clinique. Une nouvelle conception prometteuse pour les inhibiteurs de β-lactamase a été de se concentrer sur les échafaudages qui peuvent rapidement acyler une large gamme de β-lactamases tout en minimisant l’hydrolyse. Cette revue se concentrera sur les données récentes concernant les mécanismes d’inhibition de ces nouveaux agents, leur activité antimicrobienne et les progrès de leurs essais cliniques. Plus précisément, l’avibactam et le MK-7655 sont membres d’une nouvelle classe d’inhibiteurs de laβ-lactamase nonβ-lactame appelés diazabicyclooctanes (DBO), dont le spectre d’activité est plus large que celui des autres inhibiteurs. Des modifications récentes des composés de l’acide boronique (BA) ont conduit à des inhibiteurs très puissants de l’AmpC d’E. coli qui sont très attendus. Enfin, la découverte d’un inhibiteur de β-lactamase « universel » a été un objectif important tant pour le monde universitaire que pour l’industrie pharmaceutique, mais elle s’est avérée assez difficile. Les données émergentes montrent que cet idéal pourrait ne pas être réalisable et les chercheurs qui étudient les mécanismes d’inhibition des β-lactamases devront probablement développer des stratégies alternatives.

Diazabicyclooctanes

Avibactam

L’avibactam (AVI) est un composé non-β-lactame de la classe des DBO (figure 2). En tant qu’inhibiteur de la β-lactamase, l’AVI inactive les β-lactames par une réaction réversible d’acylation rapide et de désacylation relativement lente. Contre la plupart des β-lactamases de classe A et de classe C, cela se traduit par un faible taux de renouvellement (Ehmann et al., 2012). L’inhibition de la β-lactamase par l’AVI est en grande partie réversible et l’AVI présente une demi-vie de 16 minutes pour TEM-1, ce qui est proche du temps de génération d’E. coli (Ehmann et al., 2012). Ainsi, malgré la réversibilité de l’AVI, il est prévu que l’AVI reste liée au TEM-1 pendant la majeure partie d’un cycle de génération complet d’E. coli, ce qui maintient l’enzyme inactive. Contrairement à l’acide clavulanique et au sulbactam, l’AVI n’induit pas la production de β-lactamase (Coleman, 2011). En plus de TEM-1 et SHV-1, les β-lactamases cliniquement importantes qui sont facilement inhibées par l’AVI comprennent la carbapénémase à sérine KPC-2, la BLSE CTX-M-15, les β-lactamases de classe C telles que l’AmpC et certaines enzymes de classe D (OXA-48).

Un développement intéressant est la combinaison de cet inhibiteur de DBO avec un certain nombre de β-lactamines qui ont été traditionnellement utilisées pour traiter les bactéries Gram-négatives. Malgré la tendance de cette classe d’antibiotiques à sélectionner les BLSE, les céphalosporines à spectre élargi sont considérées comme des partenaires potentiels car elles ont un spectre d’activité plus large. Ainsi, l’association ceftazidime-AVI présente une activité puissante contre K. pneumoniae porteur de BLSE comme SHV-5, d’autres BLSE et d’enzymes AmpC, ainsi que contre la plupart des Klebsiella spp. abritant l’enzyme KPC (Livermore et al., 2011). Contre P. aeruginosa, l’AVI inverse la résistance à la ceftazidime médiée par l’AmpC, réduisant les CMI pour les mutants et les isolats entièrement déréprimés à ≤8 mg/L (Mushtaq et al., 2010). Malheureusement, la ceftazidime-AVI manque d’activité contre A. baumannii et la plupart des espèces de bactéries anaérobies (Citron et al., 2011 ; Zhanel et al…, 2013).

Les données émergentes des essais cliniques enregistrés montrent que la ceftazidime-AVI est aussi efficace que le traitement par carbapénème pour les infections urinaires compliquées (IU) et les infections intra-abdominales compliquées (IIAc), y compris celles causées par des organismes à Gram négatif résistants aux céphalosporines à spectre étendu (Zhanel et al., 2013). En outre, un essai récent de ceftazidime-AVI plus métronidazole dans le traitement des cIAI a trouvé un taux de réponse clinique favorable par rapport au méropénème (Lucasti et al., 2013).

La ceftaroline est une nouvelle céphalosporine semi-synthétique anti-Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) avec une activité à large spectre. L’association ceftaroline-AVI est active contre les entérobactéries qui produisent de la KPC, diverses BLSE (types CTX-M) et AmpC (enzymes déréprimées par le chromosome ou à médiation plasmidique), ainsi que contre celles qui produisent plus d’un de ces types de β-lactamase (Castanheira et al., 2012b). Cependant, l’activité de la ceftaroline contre Acinetobacter spp. et P. aeruginosa est limitée. Dans une étude clinique sur les infections du pied diabétique (qui sont souvent polymicrobiennes), la ceftaroline-AVI a réduit les CMI de la ceftaroline pour les souches d’Enterobacter spp. résistantes et une souche de Morganella, ainsi que pour les anaérobies Bacteroides fragilis et Prevotella spp. (Goldstein et al., 2013a). Un essai clinique de phase 2 comparant la ceftaroline-AVI au doripénème chez les adultes souffrant d’infections urinaires compliquées est en cours1

Les monobactames résistent à l’hydrolyse par les LBM, donc un autre partenaire prometteur pour l’AVI est l’aztréonam. Par exemple, si des souches d’Enterbacteriaceae et de P. aeruginosa portent des LBM et coproduisent des BLSE ou des AmpC, l’aztréonam ciblerait les LBM, tandis que l’avibactam inhiberait les BLSE et les AmpC (Livermore et al., 2011 ; Crandon et al., 2012). En tant que telle, cette combinaison sera un ajout très apprécié à la liste des antibiotiques, car la sécurité et l’efficacité de l’aztréonam sont déjà établies dans la pratique clinique.

MK-7655

MK-7655, un nouveau DBO qui est structurellement similaire à l’AVI, à l’exception d’un cycle pipéridine supplémentaire, présente une synergie en association avec l’imipénem contre K. pneumoniae producteur de KPC et P. aeruginosa exprimant AmpC (Figure 2 ; Mangion et al, 2011 ; Hirsch et al., 2012). Des études montrent qu’à une concentration de 4 mg/L, le MK-7655 abaisse les CMI de l’imipénem pour les Enterobacteriaceae possédant des carbapénémases KPC de 16-64 mg/L à 0,12-1 mg/L (Livermore et al., 2013). Il est intéressant de noter que la synergie est également observée pour les Enterobacteriaceae avec une résistance aux carbapénèmes médiée par la perte de porine. Parmi les souches de P. aeruginosa, 4 mg/L de MK-7655 réduit la CMI de l’imipénem pour tous les isolats, à l’exception de ceux présentant des LBM.

Deux essais cliniques de phase 2 distincts portant sur deux doses (125 mg ou 250 mg) de MK-7655 plus imipénem-cilastatine par rapport à l’imipénem-cilastatine seule pour le traitement des infections urinaires compliquées ou des IIAc ont débuté début 20121. Les résultats de ces essais sont attendus avec impatience.

BAs

Les effets inhibiteurs des BAs sur les β-lactamases sont connus depuis plusieurs décennies. Le bore forme une liaison réversible avec les β-lactamases. Des études récentes ont montré que différents BAs sont des inhibiteurs de haute affinité de la β-lactamase AmpC d’E. coli, des β-lactamases de classe A TEM-1, CTX-M, et SHV-1, et de la β-lactamase de classe C, ADC-7 d’Acinetobacter spp. et P. aeruginosa (Drawz et al., 2010a ; Winkler et al., 2013). De nombreux BA sont dans les premiers stades de développement, cependant les progrès de ces composés avancent rapidement.

Malgré le grand nombre de BA en développement, un seul jusqu’à présent s’approche des essais cliniques. Présenté pour la première fois lors de la conférence Interscience 2012 sur les agents antimicrobiens et la chimiothérapie, RPX7009 est un nouvel inhibiteur à base de bore en cours de développement en association avec le biapénème (RPX2003 ; figure 3 ; Castanheira et al., 2012a ; Hecker et al., 2012 ; Sabet et al., 2012). RPX7009 n’a pas d’activité antibactérienne directe, mais il renforce l’activité du biapénème contre les entérobactéries productrices de carbapénémases de classe A (par exemple, KPC, SME ou IMI/NMC-A ; Livermore et Mushtaq, 2013). De plus, RPX7009 abaisse les CMI du biapénème contre les Enterobacteriaceae présentant des antécédents complexes de β-lactamase (activité AmpC ou BLSE) et des pertes de porine. Malheureusement, le RPX7009 n’inhibe pas les LBM de classe B ni les carbapénémases de classe D. Contre Bacteroides et d’autres anaérobies sélectionnés, le biapénème et le RPX7009 démontrent une activité comparable au méropénème seul (Goldstein et al., 2013b). En ce qui concerne les autres anaérobies (Fusobacterium spp et Prevotella), le biapénème et le RPX7009 ont une activité raisonnable. Les Clostridia constituent une exception notable avec une gamme s’étendant jusqu’à 8 mg/L. Comme prévu contre les Bacteroides producteurs de LBM, l’activité est faible.

BAL30072 et BAL30376

BAL30072 (Figure 4) est un nouveau monosulfactame sidérophore similaire à l’aztréonam. Le BAL30072 démontre une activité contre un large éventail de bacilles Gram négatif, y compris Acinetobacter spp, P. aeruginosa, Burkholderia cepacia et certaines Enterobacteriaceae MDR (Page et al., 2010 ; Russo et al., 2011 ; Higgins et al., 2012). Le BAL30072 est efficace contre les entérobactéries résistantes aux carbapénèmes, y compris celles possédant des enzymes AmpC, BLSE et KPC, P. aeruginosa, y compris la plupart des souches possédant des LBM, et la plupart des isolats d’A. baumannii, à l’exception de ceux produisant de l’OXA-58 (Mushtaq et al., 2013). Cependant, une résistance est encore observée avec les isolats de K. pneumoniae ST258 porteurs de KPC. L’ajout de méropénème au BAL30072 augmente l’activité contre certains isolats individuels d’A. baumannii. Le BAL30072 fait actuellement l’objet d’une étude de phase 1 et sera probablement associé au méropénème lors d’un futur développement clinique1.

En plus du BAL30072, les chercheurs ont également développé un autre composé avec une large activité contre les β-lactamases appelé BAL30376, qui combine trois β-lactames : le monobactame sidérophore BAL19764, le monobactame ponté inhibiteur de β-lactamase de classe C BAL29880 pour les céphalosporinases de classe C, et l’acide clavulanique pour inhiber les enzymes de classe A (Bush et Macielag, 2010). D’autres analyses in vitro et études animales de BAL30376 seront nécessaires avant que sa voie de développement ne soit claire.

Nouveaux carbapénèmes et au-delà

Développés initialement dans les années 1970, les carbapénèmes font partie des antibiotiques à spectre le plus large utilisés en clinique. Un avantage majeur de cette classe d’agents est leur stabilité contre l’hydrolyse par de nombreuses BLSE et céphalosporinases de classe C. La propriété unique des carbapénèmes qui mérite leur inclusion dans cette revue est leur capacité à inhiber les β-lactamases de classe A et de classe C (Drawz et Bonomo, 2010 ; Papp-Wallace et al., 2011) et leur haute affinité pour les transpeptidases et carboxypeptidases bactériennes qui synthétisent la paroi cellulaire à base de peptidoglycane. Les β-lactames de la classe des carbapénèmes agissent comme des « substrats lents ». Les analyses cristallographiques montrent comment ces composés inactivent les enzymes de classe A et C à base de sérine en adoptant des conformations uniques dans le site actif qui ne favorisent pas l’hydrolyse (oxygène carbonyle en dehors du trou de l’oxyanion). Les parties restantes de cette section examineront les promesses de certains de ces carbapénèmes qui se distinguent de l’imipénem, du méropénème, de l’ertapénème et du doripénème.

Le biapénème est disponible au Japon depuis 2002 et est actuellement en étude clinique de phase 2 aux États-Unis. Le biapénème atteint une concentration élevée dans les tissus respiratoires, ce qui en fait un choix intéressant pour les infections pulmonaires (Bassetti et al., 2011). Le biapénème est hydrolysé par les LBM et son dérivé bicyclique a une affinité significative pour ces enzymes (Garau et al., 2005). Des preuves expérimentales récentes montrent qu’il pourrait être possible d’obtenir de nouveaux inhibiteurs compétitifs des LBM B2 en modifiant ce composé bicyclique (Gatti, 2012).

Razupenem (SMP-601 ; Figure 5) est un β-méthyl carbapénème ayant une activité contre le SARM, les entérocoques dont Enterococcus faecium et de nombreuses espèces d’entérobactéries. L’activité du razupenem n’est pas abrogée par les BLSE, mais les carbapénémases AmpC et de classe A semblent l’affecter davantage que l’ertapenem ou l’imipenem (Livermore et al., 2009). Les données pharmacodynamiques suggèrent que le razupénème peut être dosé de la même manière pour E. coli, Proteus mirabilis et Klebsiella spp. que pour le SARM (MacGowan et al., 2011). Cependant, le développement du razupénème a été interrompu.

LK-157 est un nouveau carbapénème tricyclique ayant une puissante activité inhibitrice contre les β-lactamases à sérine (Figure 5 ; Plantan et al., 2007). Le LK-157 est un analogue structurel proche du sanfetrinem, un antibiotique oral à large spectre dont le développement a été arrêté après les essais cliniques de phase 2 (Babini et al., 1998). Le LK-157 restaure l’activité diminuée des β-lactamines contre un certain nombre de souches bactériennes produisant des BLSE de classe A (à l’exclusion de CTX-M et KPC) ainsi que des β-lactamases de classe C (Paukner et al., 2009). A noter, les données d’un modèle de jéjunum de rat suggèrent que le composé a une bonne biodisponibilité, soulevant la possibilité excitante d’un agent oral à large spectre actif contre les enzymes de classe A et C (Iglicar et al…, 2009).

S-649266 est un nouvel antibiotique céphem qui promet d’être stable contre les LBM2 Les détails sont encore à venir sur ce composé, mais les premiers rapports indiquent que le S-649266 est stable contre les souches productrices de LBM et est efficace contre A. baumannii, Stenotrophomonas maltophilia et Burkholderia spp. Il ne s’agit pas d’un nouvel inhibiteur de β-lactamase, mais l’activité contre les LBM mérite une attention particulière.

CXA-202 est l’association de ceftolozane (CXA-201) et de tazobactam (Figure 5). Cette formulation est ciblée pour P. aeruginosa et d’autres souches MDR et a progressé dans les essais de phase 3. En soi, il ne s’agit pas d’un nouvel inhibiteur de β-lactamase mais d’un nouveau partenaire. L’activité accrue du partenaire céphalosporine sera examinée de près, car cette combinaison représente un nouveau paradigme d’essai dans ce domaine.

Inhibiteurs d’enzymes de classe B

À l’exception de l’aztréonam-AVI, du BAL30072 et du S-649266, aucune des autres β-lactamines et inhibiteurs de β-lactamase expérimentaux susmentionnés ne présente une activité significative contre les isolats exprimant des LBM. Ceci est problématique car les MBL peuvent se propager rapidement par le biais d’éléments génétiques mobiles, comme on l’a vu avec l’émergence mondiale de NDM-1 (Liu et al., 2013).

Les mécanismes hydrolytiques des MBL sont significativement différents des autres classes de β-lactamases, nécessitant un ou deux atomes de zinc selon la sous-classe. Notre compréhension des LBM est émergente par rapport aux enzymes de classe A et C, mieux étudiées (Dubus et al., 1995 ; Powers et Shoichet, 2002 ; Chen et al., 2006, 2009 ; Fisher et Mobashery, 2009). Une classe d’agents qui semble prometteuse contre les LBM est celle des dérivés thiolés. Les thiols, dont le captopril, un médicament antihypertenseur, inhibent efficacement plusieurs LBM, notamment la NDM-1 et les enzymes de sous-classe B1, B2 et B3 (Heinz et al., 2003 ; King et al., 2012). Les composés thioliques utilisent les mêmes mécanismes de chélation du zinc et de déplacement hydrolytique. Des études cliniques supplémentaires utilisant ces composés en combinaison avec des antibiotiques semblent justifiées.

Défis de l’inhibition des enzymes de classe D

Similaires aux LBM dans leur diversité, les β-lactamases de classe D sont désignées de type OXA en raison de leur capacité à hydrolyser l’oxacilline. Leurs profils de substrat vont d’un spectre étroit à un large spectre, y compris les carbapénèmes (Nazik et al., 2012). À l’heure actuelle, il n’existe pas d’inhibiteurs de β-lactamase efficaces contre les enzymes de classe D, mais des données prometteuses émergent.

Plusieurs inhibiteurs d’enzymes de classe D sont en cours de développement. Par exemple, les sulfones de pénicilline substituées démontrent une efficacité contre un certain nombre d’enzymes OXA, y compris OXA-24/40, une enzyme cliniquement pertinente trouvée dans A. baumannii (Bou et al., 2010 ; Drawz et al., 2010b). Un composé en cours de développement, le 4,7-dichloro-1-benzothien-2-yl sulfonylaminométhyl BA (DSABA), est le premier inhibiteur d’enzymes de classe D à base de BA. Le DSABA inhibe également les enzymes de classe A et C et présente une synergie avec l’imipénem contre A. baumannii (Tan et al., 2010). Une série d’inhibiteurs de β-lactamase de type thiophényl-oxime-phosphonate ayant une activité contre OXA-24/40 a également été découverte (Tan et al., 2011). Il est intéressant de noter qu’un composé réduit la CMI de l’imipénème contre une souche hautement résistante à l’imipénème d’A. baumannii producteur d’OXA-24/40.

Choisir le bon antibiotique partenaire et les défis à venir

Déterminer la β-lactamine idéale pour un inhibiteur de β-lactamase donné et définir le rapport de l’inhibiteur à cette β-lactamine est un processus complexe. En effet, il a été suggéré que plusieurs considérations doivent être prises en compte : (1) la capacité de l’inhibiteur à protéger le cycle β-lactame de l’hydrolyse par les enzymes cibles clés ; (2) la quantité d’inhibiteur nécessaire pour protéger le cycle β-lactame ; (3) la faisabilité et la stabilité de la formulation ; (4) les paramètres pharmacocinétiques et posologiques ; et (5) le coût (Shlaes, 2013). Cependant, il est difficile d’utiliser les indices pharmacocinétiques et pharmacodynamiques standard avec les inhibiteurs car ils ont une activité antimicrobienne intrinsèque faible ou nulle et ils sont généralement associés à un agent antimicrobien actif. La modélisation mathématique est une façon de relever ces défis. L’utilisation de systèmes mathématiques dans les modèles pharmacodynamiques peut aider à définir des régimes pour les inhibiteurs afin d’éviter l’étiquetage erroné d’un médicament comme inefficace en raison d’échecs de dosage (Bush, 2012).

Le rapport d’un isolat unique de K. pneumoniae produisant une carbapénémase à sérine, une MBL, une BLSE et une carbapénémase AmpC codée par plasmide souligne le défi de l’utilisation des β-lactamines en milieu clinique (Pournaras et al., 2010). Pour traiter ce type d’agent pathogène avec une β-lactamine, il faudra probablement en utiliser une qui présente une grande stabilité vis-à-vis de nombreuses β-lactamases communes (par exemple, l’aztréonam), ainsi que deux ou plusieurs inhibiteurs de β-lactamase qui inhibent les LBM et les β-lactamases à sérine. Un exemple est le composé triple BAL30376 (Bush et Macielag, 2010 ; Livermore et al., 2010 ; Page et al., 2011). En plus d’exercer un effet bactéricide contre un large éventail d’organismes producteurs de β-lactamases, y compris des souches qui étaient résistantes à d’autres β-lactamines (à l’exception des carbapénémases KPC) ; BAL30376 est également relativement réfractaire à la sélection de mutants résistants (Page et al, 2011).

Perspective future

La majorité des composés examinés dans cet article sont à des stades précliniques et (à l’exception de l’AVI et du MK-7655) sont à des années de leur disponibilité. Ainsi, le rythme de développement des médicaments doit s’accélérer afin d’atteindre l’objectif de l’Infectious Diseases Society of America de 10 nouveaux médicaments systémiques pour traiter les infections causées par des bactéries résistantes d’ici 2020 (Infectious Diseases Society of America, 2010 ; Boucher et al., 2013). Le manque de médicaments candidats potentiellement actifs contre les LBM est très préoccupant. Pour les infections causées par des bactéries hébergeant des LBM, les options de traitement sont limitées aux polymyxines, à la tigécycline et à la fosfomycine. De plus, de nouvelles β-lactamases sont signalées dans le monde entier avec une fréquence alarmante, ce qui continue de mettre à rude épreuve notre arsenal antibiotique existant (Lamoureaux et al., 2013). Si les nouveaux inhibiteurs de β-lactamases dotés de nouveaux mécanismes d’action constituent des avancées substantielles par rapport aux agents actuellement disponibles, les progrès progressifs des classes existantes sont également précieux et doivent être encouragés (Page et Heim, 2009). La longue quête d’un inhibiteur de β-lactamase universel devient de plus en plus quichottesque, avec des approches plus pragmatiques, telles que les combinaisons de médicaments, qui constituent désormais un paradigme de premier plan.

Une pléthore de stratégies visant à revigorer le développement de médicaments a récemment été proposée (Infectious Diseases Society of America, 2012 ; Spellberg et al., 2013). Il s’agit notamment de la réalisation d’essais cliniques de supériorité et spécifiques à un organisme, de la transparence par le biais de rapports publics sur l’utilisation des antibiotiques liés au remboursement, de l’utilisation de techniques moléculaires pour la confirmation diagnostique des indications des antibiotiques, et de l’étude d’agents qui modifient les réponses immunitaires de l’hôte aux agents pathogènes pour contourner la sélection de la résistance. Nous suggérons également d’accorder une attention particulière aux agents alternatifs ayant une activité contre les β-lactamases. Des études de recherche supplémentaires sont justifiées, d’autant plus que les LBM sont des moteurs importants des phénotypes de pan-résistance. Nous restons positifs dans nos perspectives car les progrès réalisés à ce jour méritent la confiance que de nouveaux médicaments seront disponibles très bientôt.

Déclaration de conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de toute relation commerciale ou financière qui pourrait être interprétée comme un conflit d’intérêts potentiel.

Remerciements

Le Dr R. Watkins est soutenu par une subvention de recherche de la Akron General Foundation. Il ne signale aucun conflit d’intérêt financier. Aucune aide à la rédaction n’a été utilisée dans la production de ce manuscrit. Ce travail a été soutenu en partie par des fonds et/ou des installations fournis par le Cleveland Department of Veterans Affairs, le Veterans Affairs Career Development Program au Dr K. M. Papp-Wallace, le Veterans Affairs Merit Review Program et le Geriatric Research Education and Clinical Center Veterans Integrated Service Network 10 au Dr R. A. Bonomo. Ce travail a également été soutenu par le National Institute of Allergy and Infectious Diseases des National Institutes of Health sous les numéros de bourse R01 AI100560 et R01 AI063517 au Dr R. A. Bonomo. Le contenu de ce document relève de la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement l’opinion officielle des National Institutes of Health. Les docteurs K. M. Papp-Wallace et R. A. Bonomo bénéficient d’un financement de recherche de la part d’AstraZeneca et le Dr R. A. Bonomo est également soutenu par des subventions de recherche de Merck et Rib-X.

Footnotes

1. ^www.clinicaltrials.gov
2. ^www.shionogi.com/pdf/RDmeeting2012.pdf

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