Frontiers in Neuroscience

Introduction

Le trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH) est l’un des troubles neuropsychiatriques les plus courants chez les enfants et touche 3 à 5%des enfants d’âge scolaire. Le TDAH est principalement caractérisé par des symptômes d’hyperactivité, d’inattention et d’impulsivité adaptés à l’âge (American Psychiatric Association, 2013). Ces symptômes primaires peuvent être identifiés chez les enfants atteints de TDAH au cours des premières années de l’école élémentaire (Mucina, 2005). En outre, les enfants atteints de TDAH développent souvent des comorbidités, notamment un trouble oppositionnel avec provocation, un comportement antisocial, une toxicomanie et des problèmes associés à la conduite et à l’apprentissage plus tard dans la vie (Klassen et al., 2004 ; Wehmeier et al., 2010). Le fonctionnement cognitif est légèrement altéré dans ce trouble (Sergeant et al., 2002). En particulier, le TDAH affecte l’inhibition de la réponse, qui est la capacité d’inhiber les pensées et les actions inappropriées. Plusieurs études ont révélé que le dysfonctionnement inhibiteur est un défaut neurophysiologique clé du TDAH (Durston et al., 2003 ; Smith et al., 2006 ; Bledsoe et al., 2010), et le cortex préfrontal (PFC) est l’une des régions les plus importantes qui influencent fortement l’inhibition de la réponse (Schmitz et al., 2006 ; Zang et al., 2006 ; Kana et al., 2007).

Selon le modèle cognitif de Barkley, l’inhibition de la réponse implique trois processus interdépendants : (1) l’inhibition d’une réponse initiale pré-potente, (2) l’arrêt d’une réponse en cours ou d’une réponse retardée, et (3) la limitation de l’interférence ou de la distractibilité pendant les périodes de retard (Barkley, 1997). La tâche Go/no-go est une tâche neuropsychologique classique largement utilisée en milieu clinique pour évaluer l’inhibition de la réponse (Casey et al., 1997 ; Smith et al., 2006 ; Fang et al., 2010 ; Monden et al., 2012a). Au cours de cette tâche, la tendance prépotente est inhibée pour exécuter une réponse. Cette inhibition peut se produire uniquement aux étapes de sélection ou d’exécution de la réponse (Rubia et al., 2001 ; Xiao et al., 2012). Le chevauchement du stimulus ou de la réponse conduit à d’autres formes d’interférences (Rubia et al., 2001 ; Wager et al…, 2005).

La spectroscopie fonctionnelle dans le proche infrarouge (fNIRS) peut mesurer les changements dans les concentrations d’hémoglobine oxygénée, désoxygénée et totale (oxy-HB, désoxy-HB et HB totale) dans l’hémodynamique du cerveau en mesurant l’absorption de la lumière proche infrarouge (généralement dans la gamme de 700 à 1 000 nm) projetée à travers le cuir chevelu (Liao et al, 2013). La fNIRS fournit une mesure indirecte de l’activité neuronale basée sur les changements de l’oxygénation du sang dus aux processus métaboliques au sein du cortex (Vanderwert et Nelson, 2014). Ainsi, nous pouvons évaluer l’activation cérébrale des enfants TDAH pendant les tests neuropsychologiques en utilisant le fNIRS. Le fNIRS présente de nombreux avantages, tels que le caractère non invasif, la propriété non radiative et l’insensibilité aux artefacts de mouvement ; le fNIRS fournit également des données avec une haute résolution temporelle par rapport à l’IRMf (Quaresima et al, 2012).

Plusieurs chercheurs ont utilisé la fNIRS pour étudier les différences d’activation du PFC lors de tâches d’inhibition de la réponse (comme le test go/no-go) entre des enfants atteints de TDAH et des enfants appariés au développement typique (enfants TD). Les enfants atteints de TDAH ont montré une activation réduite du PFC par rapport aux enfants TD. Cependant, la localisation de l’activation associée à l’inhibition dans le cortex frontal n’est pas cohérente parmi les études précédentes qui ont utilisé la fNIRS et la tâche go/no-go. Monden (Monden et al., 2012a) a utilisé la fNIRS pour étudier des enfants atteints de TDAH exécutant des tâches d’inhibition de la réponse ; les résultats ont montré une diminution du niveau d’activation du gyrus frontal inférieur droit/gyrus frontal moyen. Dans l’étude de Fangyue (Fang et al., 2010), on a demandé à des enfants atteints du TDAH d’exécuter des tâches d’inhibition ; les résultats de la fNIRS ont indiqué que pendant la tâche « go/no-go », les enfants atteints du TDAH ont montré une faible activation dans le PFC gauche. Inversement, dans l’étude d’Inoue (Inoue et al., 2012), les enfants atteints de TDAH ont montré une activation significativement réduite dans les zones frontales bilatérales par rapport aux enfants TD pendant la condition de non-go qui nécessite une inhibition.

Dans cette étude, nous avons évalué l’activation des enfants atteints de TDAH et des enfants TD dans le PFC pendant la tâche de go/no-go par fNIRS. Nous supposons que l’activité cérébrale sera modifiée chez les patients atteints de TDAH par rapport aux témoins dans le PFC.

Méthodes

Sujets

Quatorze enfants atteints de TDAH ont été recrutés à l’hôpital pour enfants affilié à l’Institut de pédiatrie de la capitale et comparés à 15 enfants TD recrutés dans la communauté locale (tableau 1). Les participants ont été appariés en fonction de l’âge, du sexe, du QI global et du type de main. Tous les participants étaient droitiers et avaient une moyenne d’âge de 6 à 9 ans. Les individus qui répondaient aux critères du DSM-V pour le TDAH ont été inclus dans le groupe TDAH. Le QI a été évalué à l’aide de la version chinoise de l’échelle d’intelligence de Wechsler pour enfants-révisée, et le score de QI des participants était ≥70. Les enfants TD n’avaient pas d’antécédents de troubles mentaux ou neurologiques. Les critères d’exclusion pour tous les sujets comprenaient des antécédents de crise d’épilepsie ou de traumatisme crânien, ainsi que le diagnostic d’un trouble neurologique, d’un trouble génétique ou d’un problème médical majeur. Le consentement écrit des parents de tous les sujets a été obtenu. Cette étude a été approuvée par le comité d’éthique de l’hôpital pour enfants affilié à l’Institut de pédiatrie de la capitale.

Tâche expérimentale

La tâche de go/no-go a été générée par E-Prime2.0 et présentée sur un écran d’ordinateur de bureau 17″. La distance entre les yeux du sujet et l’écran était de ~50 cm. La tâche conçue en blocs était composée de six ensembles de blocs (figure 1). Chaque ensemble comprenait des blocs alternant go (ligne de base) et go/no-go (cible). Une instruction de 3 secondes était présentée au début de chaque bloc. Chaque bloc contenait 24 essais, et chaque essai durait 1 s. L’ensemble de la tâche durait 5,4 minutes. Dans la condition « go », les sujets se voyaient présenter une séquence aléatoire de deux lettres (« A » et « B ») et devaient répondre aux deux lettres. Dans les blocs go/no-go, on demandait aux participants de répondre lorsque la lettre « O » était présentée et d’inhiber leur réponse à la lettre « X ». Tous les sujets avaient pour instruction de répondre à chaque lettre aussi rapidement que possible. Les participants ont répondu en utilisant l’index de leur main droite. Chaque participant a effectué un bloc d’entraînement avant toute mesure pour s’assurer qu’il comprenait l’instruction. Nous avons choisi un ratio go/no-go de 50% (Dillo et al., 2010 ; Monden et al., 2012a ; Nagashima et al., 2014). Le temps de réaction (RT) des essais de go et la précision (ACC) pour les essais de go et de no-go ont été enregistrés.

Nr : Le nombre de bonnes réponses. Nt : Le nombre total de réponses.

Mesures fNIRS

Les changements dans la concentration d’oxy-HB, de désoxy-HB et d’HB total (mM.mm) ont été enregistrés dans le PFC en utilisant un instrument fNIRS multicanal continu (ETG-4000 ; Hitachi Medical Corporation, Kashiwa, Japon) qui a travaillé avec deux longueurs d’onde différentes de lumière proche infrarouge (695 et 830 nm). Nous avons utilisé un ensemble de sondes contenant 17 sources et 16 détecteurs pour obtenir 52 canaux de mesure fNIRS (Figure 2). Les données optiques ont été analysées sur la base de la loi de Beer-Lambert modifiée (Cope et al., 1988). Les données fNIRS ont été mesurées à un taux d’échantillonnage de 10 Hz. Le jeu de sondes a été placé sur la tête en respectant les positions standard pertinentes du système international 10-20 pour le placement des électrodes EEG (Klem et al., 1999 ; Okamoto et al., 2004). L’optode inférieure moyenne était placée sur Fpz, et la rangée inférieure des optodes était orientée dans la direction T3 ou T4 (Schecklmann et al., 2010).

Analyse des données fNIRS

Pour analyser les données fNIRS, nous nous sommes concentrés sur le signal oxy-HB en raison de sa plus grande sensibilité aux changements de débit sanguin cérébral que celle du désoxy-HB et du total-HB (Strangman et al, 2002 ; Hoshi, 2003), ainsi que de son rapport signal/bruit plus élevé (Strangman et al., 2002) et de sa fiabilité au test (Plichta et al., 2006). Les données de séries temporelles de chaque canal pour les données fNIRS ont été prétraitées par filtration avec une bande passante numérique réglée entre 0,01 et 0,8 Hz. Une correction de la ligne de base de l’oxy-HB (10 s précédant la tâche) a été effectuée pour compenser la dérive dans le temps. Nous avons sélectionné des signaux de bloc relativement stables, sans mouvement de la tête et sans bruit évident, pour une analyse plus approfondie par inspection visuelle des signaux. Nous avons calculé la moyenne inter-essais des différences entre les signaux oxy-HB maximaux (4-24 s après le début du bloc go/no-go) et les périodes de base (14-24 s après le début du bloc go) (Nagashima et al., 2014). Pour examiner si le changement d’oxy-HB être significativement augmentant dans le bloc go/no-go par rapport à la ligne de base, les changements moyens de la concentration d’oxy-HB pendant chaque tâche moins les changements moyens dans la période de base avant la tâche ont été déterminés et analysés statistiquement.

Analyse statistique

Les signaux d’oxy-HB ont été analysés statistiquement d’une manière canalaire. Premièrement, nous avons examiné la différence entre les changements dans le pic d’oxy-HB et la ligne de base pour les sujets atteints de TDAH. Deuxièmement, nous avons examiné la différence entre les changements dans le pic d’oxy-HB et la ligne de base pour les contrôles. Troisièmement, nous avons calculé la différence entre les changements du pic d’oxy-HB pour les sujets atteints de TDAH et les sujets témoins.

Dans les étapes 1 et 2, nous avons examiné la différence entre les changements du pic d’oxy-HB et la ligne de base pour chaque sujet en utilisant des tests t à un échantillon. Pour déterminer les différentes activités cérébrales entre le groupe TDAH et le groupe témoin, nous avons employé un test t à échantillon indépendant bilatéral sur la différence des changements dans le pic d’oxy-HB pour identifier les canaux impliqués dans les tâches de go/no-go.

Résultats

Performance comportementale

Dans les données de comportement pendant la tâche de go/no-go, cinq indices ont été analysés statistiquement. Le tableau 2 résume la précision moyenne pour les essais de go et de no-go et le RT pour les essais de go corrects dans la tâche go/no-go, les erreurs de commission (réponse à un stimulus no-go) et les erreurs d’omission (non-réponse à un stimulus Go) pour les contrôles et les sujets TDAH. Les résultats du test t ont montré que la performance du comportement go/no-go n’était pas significativement différente entre les sujets témoins et les sujets TDAH.

fNIRS

Nous avons recherché tout canal fNIRS impliqué dans la tâche go/no-go pour les contrastes contrôle et TDAH. Nous avons trouvé une augmentation significative de l’oxy-HB dans les canaux 37(moyenne = 0,045, ET = 0,068, p = 0,023), 48(moyenne = 0,069, ET = 0,011, p = 0,002), 49 (moyenne = 0,051, ET = 0,087, p = 0,037) de gauche chez les sujets contrôles. Ces canaux étaient situés dans le cortex frontopolaire (CPF) gauche. Mais nous n’avons pas trouvé de canaux présentant une augmentation significative de l’oxy-HB chez les sujets TDAH.

En outre, le CH 37, le CH48 et le CH 49 ont été sélectionnés comme canaux d’intérêt pour étudier la différence entre le TDAH et le TD. La comparaison entre les signaux d’oxy-HB des sujets témoins et des sujets TDAH a révélé une activation significative du signal d’oxy-HB dans le CH 37, 48 gauche chez les sujets témoins (test t d’échantillon indépendant bilatéral, tableau 2). La figure 3 représente les formes d’onde des signaux oxy-HB pour le CH 37. Ces canaux étaient situés dans le CPF gauche. Cette constatation indique que les témoins présentaient une activation du FPC gauche plus élevée pendant les tâches de go/no-go que les enfants atteints de TDAH.

Discussion

Cette étude vise principalement à explorer la faisabilité de l’utilisation du fNIRS pour différencier les enfants atteints de TDAH des enfants TD. L’activation du FPC gauche pourrait servir de biomarqueur neuro-fonctionnel objectif pour la mesure par fNIRS. Par rapport aux contrôles, les enfants atteints de TDAH ont présenté une activation cérébrale réduite dans le FPC gauche pendant les blocs de la tâche go/no-go.

Performance comportementale pour la tâche go/no-go

Le paradigme go/no-go nécessite une sélection de réponse entre l’exécution ou l’inhibition d’une réponse motrice déclenchée par un stimulus go ou no-go. La tâche exige des fonctions cognitives de haut niveau de prise de décision, de sélection de réponse et d’inhibition de réponse (Rubia et al., 2001). Cette fonction cognitive est essentielle dans la vie quotidienne, et une inhibition de la réponse altérée est un biomarqueur potentiel du TDAH chez les enfants (Barkley, 1997). Ainsi, de nombreux chercheurs ont étudié la nature désinhibitrice du TDAH en utilisant le paradigme go/no-go (Monden et al., 2012a ; Vasic et al., 2014).

Dans cette étude, la performance comportementale n’était pas significativement différente entre les enfants atteints de TDAH et les témoins, ce qui est similaire aux résultats précédemment rapportés (Durston et al., 2003 ; Smith et al., 2006 ; Nagashima et al., 2014). Les enfants atteints de TDAH présentent des trajectoires de développement différentes en matière de contrôle des impulsions (Barkley, 1997), et les enfants atteints de TD font preuve d’un meilleur contrôle au stade précoce du développement. Dans la présente étude, les participants étaient âgés de 6 et 9 ans. Le contrôle cognitif continue de se développer dans cette tranche d’âge (Diamond et al., 1994 ; Casey et al., 1997, 2001 ; Carver et al., 2001) ; ainsi, la divergence des trajectoires de développement entre les groupes pourrait être le début dans notre échantillon actuel. Ce résultat peut expliquer l’absence de différences dans la précision globale pour les enfants qui ont participé à l’étude d’imagerie (Durston et al., 2003). Cependant, notre résultat est incompatible avec les études précédentes, dans lesquelles les enfants atteints de TDAH ont manifesté une performance altérée par rapport aux témoins (Monden et al., 2012a).

fNIRS

les études d’IRMf sur l’inhibition de la réponse ont signalé une activation du lobe frontal (Mostofsky et al., 2003 ; Wager et al., 2005 ; Blasi et al., 2006). Par conséquent, dans l’étude actuelle, les mesures fNIRS ont couvert le PFC. Nous avons détecté une activation cérébrale dans le CPF gauche pendant les blocs de la tâche go/no-go chez les enfants atteints de TD ; de plus, les études IRMf de la tâche go/no-go chez les enfants atteints de TD ont systématiquement utilisé le CPF (Casey et al., 1997 ; Booth et al., 2003). En tant que tel, nous concluons que nos mesures actuelles de fNIRS ont extrait de manière robuste l’activation simultanée pour l’inhibition de la réponse dans le FPC gauche chez les sujets témoins.

L’activation dans le PFC n’a pas été observée pendant la période de la tâche go/no-go chez les sujets atteints de TDAH. En outre, les enfants atteints de TDAH ont montré une activation réduite dans le FPC gauche par rapport aux enfants TD. La présente étude confirme que les enfants atteints de TDAH présentent un défaut de la fonction inhibitrice. En outre, la fonction du CPF gauche associée à la performance de la tâche go/no-go peut être altérée chez les enfants atteints de TDAH.

Le dysfonctionnement du CPF gauche des enfants atteints de TDAH dans l’exécution des tâches d’inhibition de la réponse observées par fNIRS est cohérent avec d’autres études qui ont utilisé des techniques d’imagerie cérébrale (Smith et al., 2006 ; Rubia et al., 2009 ; Cubillo et al., 2011). Dans l’étude de Smith et al. (Smith et al., 2006), on a demandé à des enfants atteints de TD et de TDAH d’effectuer une tâche de type go/no-go ; les résultats de l’IRMf ont indiqué que les enfants atteints de TDAH présentaient une activation réduite dans le CPE gauche pendant la tâche go/no-go. Cubillo et al. (2011) ont utilisé l’IRMf sur des enfants atteints de TDAH qui ont exécuté des tâches d’inhibition de la réponse (tâche oddball) ; les résultats ont montré que le niveau d’activation du FPC gauche a diminué. Rubia et al. (2009) ont également rapporté l’activation induite du FPC gauche chez des enfants atteints de TDAH en utilisant l’IRMf.

Le FPC est la plus grande région antérieure du PFC humain (Roca et al., 2011) et est associé à des fonctions cognitives de haut niveau (Badre, 2008 ; Vincent et al., 2008 ; Lee et Kim, 2014). Plusieurs chercheurs ont placé cette région du cerveau au sommet de la hiérarchie du traitement frontal (Badre et D’Esposito, 2007, 2009 ; Shimoda et al., 2014). Des études d’imagerie ont indiqué que l’inhibition de la réponse dépend fortement du CPF (Schmitz et al., 2006 ; Zang et al., 2006 ; Xiao et al., 2012). Le CPF joue un rôle dans la coordination et l’intégration du cortex préfrontal latéral dorsal et du cortex préfrontal latéral ventral (Shimoda et al., 2014). C’est la seule région du PFC qui est presque exclusivement connectée à d’autres zones supramodales au sein du PFC (Ramnani et Owen, 2004 ; Burgess et al., 2007). En outre, la région FPC peut contrôler l’attention soutenue (Sturm et Willmes, 2001 ; Derosiere et al., 2014). Les chercheurs ont supposé que l’activation réduite du FPC lors d’une performance inhibitrice intacte pouvait être liée aux processus d’attention sélective et de prise de décision (Rubia et al., 2003 ; Smith et al., 2006 ; Monden et al., 2012b). En outre, plusieurs chercheurs ont estimé qu’un rapport go/no-go élevé peut conduire à une activation pendant les blocs no-go et est associé à une attention sélective plutôt qu’à une inhibition de la réponse (Tamm et al., 2004 ; Dillo et al., 2010 ; Monden et al., 2012b). En revanche, un ratio go/no-go de 50 % a été choisi parce qu’il est couramment utilisé dans les études de neuro-imagerie (Tamm et al., 2004 ; Dillo et al., 2010 ; Monden et al., 2012b).

L’étude par RNIRS a également ajouté des preuves supplémentaires concernant l’implication du PFC gauche pendant les tâches go/no-go. Dans l’étude de Fangyue, les enfants atteints de TDAH ont montré une activation plus faible et une fonction cognitive altérée dans le PFC gauche que les enfants TD (Fang et al., 2010). De plus, une étude récente de fNIRS a rapporté une activation préfrontale réduite chez les enfants atteints de TDAH par rapport aux contrôles normaux pendant une condition de go/no-go (bien qu’aucune latéralité n’ait été rapportée ; Inoue et al., 2012). En outre, plusieurs études fNIRS ont observé que les enfants atteints de TDAH présentaient une activation réduite pendant la tâche go/no-go dans la région droite du cortex frontal moyen (MFC)/cortex frontal inférieur (IFC) (Monden et al., 2012a). Par conséquent, les différences entre les études concernant les modèles de tâches go/no-go et les conditions de contraste peuvent expliquer les différences de latéralité ou de localisation précise (Rubia et al., 2001). Ces données illustrent que la technique fNIRS peut être utilisée pour étudier l’hémodynamique cérébrale dans le TDAH pendant les tâches d’inhibition de la réponse.

Limitations

Cette étude a plusieurs limites, qui comprennent une petite taille d’échantillon et la mesure fNIRS. La taille de l’échantillon dans la présente étude est plutôt petite, ce qui limite notre capacité à détecter des différences subtiles entre les groupes. Par conséquent, les études futures doivent avoir un échantillon de grande taille pour confirmer nos conclusions. Étant donné que le système fNIRS ne pouvait couvrir que le PFC, nous n’avons pas examiné d’autres zones corticales, à l’exception du PFC. De plus, le fNIRS ne peut pas détecter les activités des structures sous-corticales profondes où la lumière proche infrarouge ne peut pas atteindre. Par conséquent, une gamme plus large de cortex devrait être incluse dans les études futures. En outre, cette technique doit être combinée avec d’autres méthodes d’imagerie pour étudier les relations entre l’activité du PFC et les réponses aux stimuli.

Conclusion

Dans cette étude, nous avons surveillé l’activation du cortex préfrontal par fNIRS d’enfants atteints de TDAH et de TD qui ont effectué une tâche de go/no-go (tâche d’inhibition de la réponse). Nous avons obtenu les résultats suivants : Premièrement, les foyers d’activation (FPC gauche) étaient activés chez les enfants atteints de TDAH qui effectuaient une tâche go/no-go uniquement. Deuxièmement, par rapport aux sujets témoins, les enfants atteints de TDAH présentaient une activation cérébrale réduite dans le FPC gauche pendant les blocs de la tâche go/no-go. Par conséquent, l’activation du CPF gauche pourrait être un biomarqueur neurofonctionnel objectif permettant de distinguer les enfants atteints de TDAH des enfants atteints de TD. L’examen basé sur le fNIRS pour le diagnostic assisté du TDAH est applicable aux enfants de l’école élémentaire, y compris ceux âgés de 6 ans seulement. Par conséquent, l’examen basé sur le fNIRS est un outil clinique prometteur pour le diagnostic précoce des patients atteints de TDAH.

Déclaration éthique

Cette étude a été réalisée conformément aux recommandations du comité d’éthique de l’Institut de pédiatrie de la capitale avec le consentement éclairé écrit de tous les sujets. Tous les sujets ont donné leur consentement éclairé écrit conformément à la Déclaration d’Helsinki. Le protocole a été approuvé par le comité d’éthique de l’Institut de pédiatrie de la capitale.

Contributions des auteurs

SM : Conception expérimentale, collecte des données, rédaction du papier. JH et YG : Rédaction de la tâche de test, traitement des données. XW, WS, DL et ZL : Collecte des données. JY et XL : Conception expérimentale, gestion de la mise en œuvre du projet.

Déclaration de conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de toute relation commerciale ou financière qui pourrait être interprétée comme un conflit d’intérêts potentiel.

Remerciements

Cette recherche a été soutenue par des subventions du Programme national clé de recherche et de développement de la Chine (subventions n° 2016YFC1306203 et 2016YFC1306204) et de la Commission municipale des sciences et de la technologie de Beijing (n° Z161100000116043).