Identification des gènes cibles de BATF critiques pour sa fonction dans les réponses immunitaires

Abstract

BATF, un facteur de transcription AP-1 spécifique au système immunitaire, fonctionne avec IRF4 et JUNB pour réguler les gènes importants pour la recombinaison du commutateur de classe des anticorps (CSR) dans les cellules B et pour la différenciation fonctionnelle de sous-ensembles distincts de T helper (Th) CD4+, y compris les cellules Th2, Th9, Th17 et Tfh. Les souris BatfΔZ/ΔZ(KO) présentent des phénotypes directement liés à des déficiences dans les types de cellules mentionnés ci-dessus. Pour tenter de définir les changements d’expression génique responsables de ces phénotypes, une analyse RNA-seq a été réalisée pour établir le profil des transcrits dans les cellules B de souris KO et WT. Les analyses bioinformatiques ont identifié 47 gènes dont les transcrits étaient soit surreprésentés, soit sous-représentés en l’absence de BATF. De nombreux transcrits mal régulés dans les cellules B KO l’étaient également dans les cellules T KO, ce qui suggère que ces gènes sont des cibles moléculaires communes de l’activité transcriptionnelle du BATF. La réexpression de la BATF par voie rétrovirale dans les cellules KO a entraîné la régulation correcte de ces gènes cibles. En outre, les cellules B KO reconstituées par BATF ont été capables de subir un CSR et les cellules T CD4+ naïves réexprimant BATF ont pu être différenciées en sous-ensembles Th2 et Th17. Nos efforts actuels consistent à employer cette stratégie de sauvetage avec des rétrovirus exprimant les protéines BATF modifiées pour leurs propriétés de liaison à l’ADN, de dimérisation et de transcription, afin de mieux comprendre les paramètres moléculaires qui contrôlent la façon dont BATF régule les ensembles de gènes dans les cellules B et les cellules T. Notre objectif à long terme est d’exploiter la régulation de la BATF pour des stratégies in vivo visant à gérer l’inflammation et les troubles auto-immuns.