Inflammation bronchique, symptômes respiratoires et fonction pulmonaire dans le syndrome de Sjögren's primaire | Archivos de Bronconeumología

Introduction

Le syndrome de Sjögren primaire (SSP) est une maladie systémique caractérisée par un processus inflammatoire auto-immun chronique. Le résultat anatomopathologique le plus pertinent qui le caractérise est la présence d’une infiltration lymphocytaire focale des glandes exocrines, étant l’un des principaux critères de diagnostic. L’inflammation entraîne une destruction et une atrophie glandulaires qui évoluent vers une sécheresse des muqueuses, principalement oculaires (kératoconjonctivite sicca), buccales (xérostomie), trachéales (xérotrachée) et vaginales (xérose vaginale).1,2 Les poumons partagent avec les glandes exocrines une structure similaire ; par conséquent, leur affectation peut devenir évidente au cours du syndrome. Les symptômes respiratoires les plus fréquents sont la toux chronique et la dyspnée3,4, qui peuvent refléter une atteinte de l’arbre bronchique ou du parenchyme pulmonaire5.-Dans la littérature, les séries de cas qui ont étudié la physiopathologie de la toux et de la dyspnée dans le SSP impliquent un modèle inflammatoire de l’interstitium pulmonaire et/ou une affectation concomitante des voies aériennes périphériques, principalement,3,8,9 bien qu’une faible corrélation ait été signalée entre les symptômes, l’histopathologie, la fonction pulmonaire et la radiologie dans le SSP9.-D’autre part, on ne sait pas si l’inflammation présente dans la lumière bronchique, qui n’a pas été étudiée à fond, peut refléter un stade précoce ou tardif de l’histoire naturelle du syndrome chez les patients qui répondent aux critères diagnostiques consensuels de 200212 et, par conséquent, si l’histopathologie doit plutôt être considérée comme le modèle de référence de la maladie2. Les objectifs de cette étude sont de décrire les caractéristiques cliniques de la fonction pulmonaire et l’inflammation présente dans la lumière bronchique des patients diagnostiqués avec le SSP, et d’analyser si le profil inflammatoire, obtenu de manière non invasive par l’analyse des expectorations induites, est associé à la présence de symptômes respiratoires.

Patients et méthodesPopulation étudiée

La population étudiée a été recrutée parmi les patients qui ont été vus consécutivement dans une consultation externe de rhumatologie et qui répondaient aux critères de consensus du SSP (critères de consensus de l’American College of Rheumatology)12 en utilisant des données subjectives et objectives de xérostomie et de kératoconjonctivite sicca et l’un des critères d’auto-immunité. Ceux-ci comprennent la constatation d’un ou plusieurs foyers d’infiltrats inflammatoires détectés dans la biopsie des glandes salivaires mineures (grades 3-4 de Chisholm-Mason : au moins une infiltration lymphocytaire focale de ≥50 lymphocytes/4mm2) et/ou la présence d’auto-anticorps Ro/La+, ainsi que la présence de symptômes de kératoconjonctivite sicca ou de xérophtalmie et la positivité de l’un des tests suivants : Schirmer, Rose bengal, sialométrie, sialographie, gammagraphie, échographie ou IRM des glandes salivaires. Nous avons exclu les patients qui présentaient l’un des critères suivants : SS secondaire à une maladie du tissu conjonctif, fumeur actif, médicaments générateurs de toux (par exemple, inhibiteurs de l’ECA), chimiothérapie, rhinosinusite, diagnostic de reflux gastro-œsophagien, pneumopathies chroniques (spécifiquement asthme, professionnel ou induit par la radiothérapie).

Le protocole de recherche de l’étude a été approuvé par le comité d’éthique de l’hôpital Santa Creu i Sant Pau. Après avoir été informé et avoir accepté la participation volontaire à l’étude, un consentement éclairé a été obtenu de chaque patient, et nous avons procédé à la collecte des données détaillées dans le protocole si le patient répondait aux critères d’inclusion.

Variables

Nous avons identifié des variables pour les données démographiques (âge et sexe), les symptômes d’affectation systémique (oculaires, oraux, otorhinolaryngés, autres affectations) et les symptômes respiratoires spécifiques (dyspnée, toux et sifflements). Les variables suivantes ont été définies : symptôme initial (premier symptôme apparaissant du syndrome), symptôme dominant (signalé comme étant le plus gênant ou constant), temps écoulé entre l’apparition du premier symptôme du syndrome et le prélèvement de l’expectoration et temps écoulé entre le diagnostic et le prélèvement de l’expectoration. Les profils radiologiques et les fonctions pulmonaires ont été étudiés : spirométrie (CVF, VEMS), volumes pulmonaires (TLC, VR) et diffusion (DLCO et KCO), avec provocation bronchique à la méthacholine (PC20). Le profil inflammatoire bronchique a été obtenu au moyen de la numération cellulaire différentielle de l’expectoration induite. L’expectoration était considérée comme ayant un profil normal lorsqu’elle présentait une cellularité inférieure au 90e percentile des valeurs de référence, et pathologique si elle présentait des niveaux plus élevés13.

TechniquesFonction pulmonaire

Conformément aux recommandations de la Société espagnole de pneumologie et de chirurgie thoracique (SEPAR),14 les tests suivants ont été réalisés à des jours différents.

Pour la spirométrie forcée avec test bronchodilatateur avec inhalation de 200μg de salbutamol, un spiromètre Datospir 500 a été utilisé (Sibelmed® S.A., Barcelone).

Les volumes ont été mesurés par pléthysmographie corporelle à l’aide d’un équipement SensorMédics® (Danemark) après avoir effectué entre 4 et 8 manœuvres correctes d’ITGV et déterminé ultérieurement le volume résiduel par spirométrie.

Le transfert de monoxyde de carbone a été étudié avec l’équipement SensorMédics® 2450 (Danemark), en analysant entre 2 et 4 manœuvres correctes.

Le test de provocation bronchique non spécifique à la méthacholine (mg/ml) a été réalisé avec des doses croissantes de concentration, selon la méthode Parker15. Les tests avec des concentrations cumulées inhalées provoquant une chute de 20 % du VEMS (PC20) ont été considérés comme positifs.

Tests radiologiques

Nous avons évalué la radiographie pulmonaire conventionnelle et la tomodensitométrie réalisées dans les trois mois précédant la consultation. Dans le cas où ces examens n’ont pas été réalisés, ils ont été ordonnés.

Test non invasif de l’inflammation bronchique (expectoration induite)

Des échantillons ont été obtenus après induction avec une solution saline hypertonique à 3% avec un nébuliseur à ultrasons (Omron NE U07). Nous avons sélectionné les bouchons de mucus de la salive et ils ont été traités avec du dithiothreitol (DTT) (Sputolysin®, Calbiochem, Corp., San Diego, CA) à 1:10. Le volume de DTT ajouté correspondait à 4 fois le poids en mg des bouchons sélectionnés, plus le même volume de solution saline tamponnée au phosphate (PBS). Au moyen d’un hémocytomètre et d’une coloration au bleu trypan, nous avons évalué la viabilité des cellules en suspension, leur concentration (cellules/g d’expectoration) et le pourcentage de cellules squameuses considérées comme une contamination des voies aériennes supérieures. Après centrifugation, on a obtenu un sédiment cellulaire qui a été utilisé pour déterminer le pourcentage de lymphocytes, de macrophages, de neutrophiles et d’éosinophiles, en utilisant la coloration de May-Gründwald-Giemsa, selon la procédure décrite par Pizzichini et al.16, par un technicien formé qui ne connaissait pas l’origine de l’échantillon. Les valeurs de référence utilisées étaient celles estimées pour des adultes en bonne santé.13 En outre, les lipophages ont été déterminés à l’aide de la coloration O rouge pétrole.17

Analyse statistique

Nous avons utilisé les valeurs moyennes et leur écart-type pour décrire les variables analysées dans l’échantillon et leur comparaison entre les deux groupes d’inflammation considérés. Pour la comparaison des moyennes entre les groupes, nous avons utilisé le test non paramétrique de Mann-Whitney pour l’analyse de deux échantillons indépendants, et le test du χ2 pour la comparaison des variables catégorielles. Une valeur P

Résultats

Trente-six patients ont été inclus dans l’étude, avec un âge moyen de 63, 10,4 (SD), dont 92% de femmes. 89% présentaient une biopsie labiale avec une infiltration lymphocytaire, 31% d’auto-anticorps Ro/La et 50% d’auto-anticorps FR/ANA. Le temps moyen depuis l’apparition du premier symptôme de SSP était de 10, 5 (SD) ans et depuis le diagnostic de 6, 5 (SD) ans. Le tableau 1 montre la distribution des fréquences des symptômes les plus pertinents dans la présentation du syndrome, les symptômes les plus prédominants et ceux les plus fréquemment associés à des symptômes respiratoires (raclement de gorge, dyspnée ou toux). Les raclements de gorge étaient présents chez 58% des patients à un moment donné de leur évolution, la toux et la dyspnée légère (échelle MRC=2) chez 42% des patients. La durée moyenne de la toux était de 24, 40 (SD) mois.

Dans 10 (28%) des patients, un certain type d’altération radiologique du thorax a été détecté avec une affectation locale ou diffuse (interstitielle ou atténuation de la densité pulmonaire radiologique), et une altération associée a été confirmée dans les volumes et/ou dans la diffusion dans la moitié (n=5). Chez 7 d’entre eux, l’expectoration présentait une lymphocytose supérieure à 2,6 %.

Les tests de la fonction pulmonaire ont été réalisés et le profil inflammatoire trouvé dans la lumière bronchique, tant dans l’échantillon entier que dans les deux groupes de patients considérés, selon que l’expectoration était considérée comme normale ou pathologique, sont présentés dans le tableau 2. Il n’y a pas eu d’altérations pertinentes de la fonction pulmonaire dans l’ensemble de l’échantillon de l’étude, à l’exception du volume résiduel qui était plus élevé dans le groupe de sujets ayant une expectoration pathologique.

Sur l’ensemble des expectorations analysées (n=35), 69% (n=24) ont été considérées comme pathologiques, tandis que les 31% restants (n=11) étaient normaux. Les patients qui présentaient des profils inflammatoires pathologiques le faisaient exclusivement aux dépens des lymphocytes (>2,6%). Il n’y avait pas de différences statistiques entre les deux groupes en ce qui concerne le temps écoulé depuis l’apparition du premier symptôme : 11, 6 (SD) chez ceux qui présentaient une expectoration pathologique contre 9, 3 (SD) ans chez ceux qui avaient une expectoration normale. Il en est de même pour le temps écoulé depuis le diagnostic : 7, 5 (SD) chez ceux qui ont présenté une expectoration pathologique contre 6, 4 (SD) ans chez les patients ayant une expectoration normale.

Le tableau 3 montre les caractéristiques de la toux et de la réponse bronchique à la bronchodilatation ou à la méthacholine, en fonction du profil inflammatoire retrouvé dans la lumière bronchique.

Dans tous les échantillons d’expectoration sauf trois, le nombre de lipophages a été analysé (macrophages avec présence d’inclusions lipidiques). 42% (n=14) présentaient un indice pathologique supérieur à 15 (plage de comptage de 0 à 400), réparti dans 55% (n=12) des expectorations pathologiques (n=22) contre 18% (n=2) des expectorations normales (n=11), P=.05.

Discussion

La majorité des patients atteints de SSP présentent des symptômes respiratoires (raclement de gorge, toux et dyspnée) à un moment donné de l’évolution de leur maladie, ainsi que d’autres symptômes concomitants d’atteinte extraglandulaire (oculaires, buccaux, etc.). Ces symptômes sont plus prédominants que les symptômes respiratoires au cours de l’évolution de la maladie, surtout au début. La prévalence et le délai moyen d’apparition des symptômes systémiques et respiratoires décrits dans cette série coïncident avec ceux rapportés dans la littérature, la dyspnée et la toux étant les plus importants parmi les symptômes respiratoires.1,3,5,18 Dans notre série, la toux chronique était le symptôme respiratoire qui présentait une durée plus longue dans le temps et était associée à d’autres symptômes de sécheresse oculaire ou orale. Ce n’était pas le symptôme initial ou prédominant parmi ceux détaillés, bien que sa vérification doive conduire à suspecter un diagnostic de SSP dans la gestion de la toux chronique.19 La toux a été postulée comme un symptôme principal de l’affectation trachéale au-dessus des autres symptômes respiratoires dans l’affectation glandulaire du SSP. Elle peut être accompagnée de dyspnée en présence d’une atteinte radiologique ou d’une altération de la fonction pulmonaire dans la forme extraglandulaire, entraînant une atteinte parenchymateuse et bronchiolaire9. Il convient de mentionner que, chez les patients que nous avons analysés, chez ceux qui toussaient davantage et chez ceux dont la toux durait plus longtemps, l’expectoration était normale (tableau 3).

D’autre part, dans l’ensemble de la série étudiée, l’affectation radiologique et de la fonction pulmonaire était légère chez certains patients, bien que sa détection implique un suivi étroit des symptômes. Ces résultats sont en accord avec les descriptions de la littérature et avec les associations radiologiques et fonctionnelles limitées dans le temps rapportées pour le SSP.8,10,11,20 Il faut également remarquer que dans la majorité de ce sous-groupe de patients avec une affectation radiologique ou pulmonaire, l’expectoration présentait une lymphocytose.

33% des cas présentaient une provocation bronchique positive avec la méthacholine, et 17% présentaient un test bronchodilatateur positif. Ces pourcentages doivent être considérés comme globalement élevés et reflètent peut-être une affectation immunologique trachéobronchique avec une hyperréponse, comme l’ont déjà suggéré les séries de La Corte et al.21 et de Gudbjörnsson et al.22 Bien que, lorsqu’ils sont analysés séparément, ces tests d’hyperréponse ne présentent pas un profil différent dans les expectorations, lorsque la présence de l’un ou l’autre est confirmée et qu’ils sont regroupés pour l’analyse, le profil prédominant dans les expectorations est la lymphocytose (tableau 3). Par conséquent, cette hyperréponse serait celle d’une réponse non spécifique du dysfonctionnement des voies respiratoires avec une traduction physiopathologique difficile, mais elle impliquerait l’affectation des glandes de la muqueuse trachéobronchique,23 de la sous-muqueuse ou du lit alvéolaire.3,7

Parmi tous les résultats de notre étude, ce qui est particulièrement pertinent est le profil inflammatoire trouvé dans les échantillons non invasifs recueillis dans les expectorations induites, qui étaient pathologiques aux deux tiers. La présence de lymphocytose chez la majorité des sujets de notre série est en accord avec l’affectation alvéolaire de cellules inflammatoires prédominantes au niveau parenchymateux et bronchioloalvéolaire publiée pour ce syndrome.3-5,7 Ainsi, nous pouvons affirmer que sa présence dans la lumière bronchique indique une affectation immunologique très définie des voies respiratoires. Cette altération anatomopathologique, à notre avis, garantit la présentation d’une affectation persistante de la physiologie glandulaire trachéobronchique et des voies aériennes. Elle affirme également que la localisation bronchique est encore un autre des foyers anatomiques à considérer dans l’approche diagnostique du SSP, étant donné sa bonne accessibilité avec l’expectoration induite et sa corrélation probable avec la lymphocytose présente dans le lavage bronchoalvéolaire.3,6 Elle peut être une alternative diagnostique valide pour attendre de confirmer le SSP avec une biopsie compatible de la muqueuse labiale, ou plutôt, la vérification d’un syndrome plus étendu ou sévère. De plus, sa présence dans les voies respiratoires est orientée selon la même ligne critique que la définition du SS postulée par Ramos-Casals et al.2 En y réfléchissant, cela pourrait contribuer à changer la dénomination du syndrome de Sjögren en celle de maladie systémique de Sjögren si une lymphocytose persistante est démontrée au niveau bronchique chez les patients atteints de syndrome sec.2 Pour cette raison, nous considérons que la lymphocytose est un résultat pertinent qu’il est important de vérifier chez les patients atteints de SSP et qu’elle pourrait éventuellement contribuer à améliorer la classification de la sévérité immunologique de la maladie. Ainsi, l’analyse des expectorations induites peut être considérée comme un outil utile ayant un rôle significatif dans l’évaluation des patients atteints de SSP.

D’autre part, il convient également de noter que la majorité des expectorations avec lymphocytose analysées étaient accompagnées de lipophages. Ce fait peut s’expliquer par l’affectation physiologique de la muqueuse gastro-intestinale par la maladie elle-même, qui favoriserait la micro-aspiration du contenu gastrique vers l’arbre bronchique,6 ou plutôt il reflète simplement une plus grande dégradation de la destruction cellulaire glandulaire locale. Dans notre étude, la présence d’un reflux gastro-œsophagien n’a pas pu être confirmée par le pH œsophagien, bien que ce fait ait déjà été publié dans les SSP.6

Dans cette étude, les limites suivantes peuvent être considérées. Tout d’abord, bien que l’on puisse soutenir qu’il y avait une apparition systématique de lymphocytose dans l’échantillon bronchique après nébulisation en fonction du temps d’induction, cela affecterait également tous les sujets qui ont subi le même protocole d’induction et aurait dû être trouvé chez tous les sujets et pas seulement chez certains. Néanmoins, bien que très improbable, il n’est pas possible d’exclure complètement un recrutement partiel de lymphocytes en fonction du temps et comme effet de l’induction24.

Dans notre étude, nous n’avons pas pu contrôler l’effet des médicaments systémiques ou inhalés que les patients recevaient, car il était très hétérogène, donc son influence sur l’interprétation de la durée de la toux, de la lymphocytose dans l’expectoration et de la méthacholine n’a pas été évaluée.

En conclusion, les symptômes respiratoires (éclaircissement de la gorge, toux et dyspnée) sont fréquents dans le SSP, bien que leur relation avec l’hyperréactivité bronchique et l’inflammation des voies respiratoires soit variable. La lymphocytose des voies respiratoires est le résultat pathologique inflammatoire le plus constant, qui définit probablement, plus qu’un syndrome, l’affectation respiratoire du syndrome de Sjögren. L’expectoration induite est un outil utile dans l’évaluation de l’affectation bronchique du SSP.

Conflit d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt.