L’étude ALLHAT : résultats et implications cliniques

Introduction

L’essai ALLHAT (Antihypertensive Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) qui vient d’être publié1 est le plus grand essai clinique réalisé à ce jour. Sous l’égide du National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI), elle a inclus plus de 40 000 patients hypertendus à haut risque (âgés de 55 ans ou plus) qui ont été suivis pendant 5 ans (à l’exception du bras de traitement par doxazosine, qui a été interrompu prématurément en raison d’une incidence plus élevée d’insuffisance cardiaque).2 Elle comprenait 33 357 patients qui ont été répartis au hasard entre plusieurs traitements, dont la chlorthalidone 12,5-25,0 mg/jour (n = 15 255), l’amlodipine 2,5-10 mg/jour (n = 9048) et le lisinopril 10-40 mg/jour (n = 9054). Les doses de ces médicaments ont été augmentées jusqu’à ce qu’un objectif de pression artérielle de < 140/90 mmHg soit atteint. En outre, d’autres médicaments pouvaient être ajoutés aux traitements de base, comme l’aténolol (25-100 mg/jour), la réserpine (0,1-0,2 mg/jour) ou la clonidine (0,1-0,3 mg bid), à la discrétion de l’investigateur. De plus, l’hydralazine 25-100 mg bid pourrait être ajoutée comme médicament de l’étape 3. L’issue primaire préspécifiée de cet essai était la maladie coronarienne fatale ou l’infarctus du myocarde non fatal combinés. Les résultats secondaires comprenaient la mortalité toutes causes confondues, l’accident vasculaire cérébral fatal et non fatal, la maladie coronarienne, la maladie vasculaire périphérique, l’insuffisance cardiaque, l’insuffisance rénale terminale et le cancer. L’âge moyen de la population étudiée était de 67 ans, 47 % étaient des femmes, 35 % étaient noirs, 19 % étaient hispaniques et 36 % étaient diabétiques.

Les résultats

Les principaux résultats cliniques de cette grande étude sont les suivants.

Environ 60 % des patients hypertendus traités ont atteint un objectif de pression artérielle de < 140/90 mmHg, par rapport aux estimations actuelles de 34 %.3 Ceci malgré les limitations du protocole sur la combinaison appropriée de médicaments, sur laquelle je ferai des commentaires plus tard.

Il n’y a pas eu de différence entre les trois groupes de traitement en ce qui concerne le résultat primaire de la combinaison d’une coronaropathie fatale ou d’un infarctus non fatal ou fatal, et les résultats secondaires de la mortalité toutes causes confondues, de l’insuffisance rénale terminale, de la maladie vasculaire périphérique ou du cancer.

L’mlodipine avait une incidence d’insuffisance cardiaque 38% plus élevée que la chlorthalidone.

Lisinopril avait une incidence de MCV combinées 10% plus élevée, une incidence d’AVC 15% plus élevée et une incidence d’HF 19% plus élevée que la chlorthalidone. Un examen attentif des directives de traitement du protocole peut expliquer ces résultats d’abord surprenants. Les patients sous traitement par chlorthalidone étaient autorisés à ajouter de l’aténolol, ce qui constitue une bonne combinaison avec des effets additifs. Il en va de même pour ceux randomisés à l’amlodipine. Cependant, chez les personnes randomisées pour le lisinopril, l’ajout d’aténolol n’en fait pas une combinaison appropriée, puisque les deux médicaments agissent sur le système rénine-angiotensine. Cela peut être la raison pour laquelle la pression artérielle systolique dans le groupe lisinopril était plus élevée de 2 mmHg par rapport à la chlorthalidone pour la période d’observation de 5 ans, ce qui pourrait expliquer l’incidence plus élevée des complications.

Le meilleur contrôle de la pression artérielle avec la chlorthalidone pourrait être attribué à la composition de la population étudiée, qui comprenait des patients plus âgés et une grande proportion de patients noirs (35 %) et de diabétiques (36 %), tous des hypertendus à faible rénine et dépendants du volume, qui répondent mieux à une monothérapie avec un diurétique4 ou un inhibiteur calcique5 qu’aux inhibiteurs de l’ECA. Une étude australienne récente, menée auprès d’une population plus uniformément blanche, a démontré que l’énalapril, un inhibiteur de l’ECA, avait des effets antihypertenseurs similaires à ceux de l’hydrochlorothiazide, mais qu’il était légèrement supérieur au diurétique pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires6. Une association inhibiteur de l’ECA-diurétique à faible dose est une excellente combinaison et permet de réduire la pression artérielle chez plus de 80% des patients7 et élimine également la disparité ethnique.

L’inhibiteur calcique amlodipine est apparu comme un très bon antihypertenseur en monothérapie et n’a pas été associé à une augmentation de la morbidité ou de la mortalité cardiovasculaire ou de l’insuffisance rénale terminale, comme cela a été précédemment rapporté,8 à l’exception d’une incidence plus élevée d’insuffisance cardiaque. Bien que cette complication puisse être réelle, les critères de diagnostic de l’insuffisance cardiaque dans cette étude étaient très lâches, et l’œdème de la cheville causé par l’amlodipine aurait pu être interprété comme une insuffisance cardiaque par certains investigateurs. Cette étude a été menée dans des cabinets privés très fréquentés, et la proximité de la supervision est incertaine. En revanche, l’amlodipine a eu un effet bénéfique sur l’incidence des accidents vasculaires cérébraux, bien que cela ne soit pas statistiquement significatif. Des résultats similaires ont été précédemment rapportés pour d’autres inhibiteurs calciques.9

Implications pour le médecin praticien

Selon les résultats de l’essai ALLHAT, les diurétiques sont revisités en tant que médicaments efficaces et sûrs administrés à faibles doses de 12,5-25,0 mg/jour. Ces médicaments ont toujours été efficaces pour le traitement de l’hypertension10 et ont été préconisés comme tels par les rapports du JNC, en particulier le récent JNC-7, qui préconise l’utilisation des diurétiques comme médicaments privilégiés pour le traitement initial de l’hypertension, sans indications convaincantes pour d’autres médicaments3. Cependant, les diurétiques ont été exclus des régimes de traitement antihypertenseur en raison de certaines études mal contrôlées accusant l’hypokaliémie d’être la cause d’arythmies cardiaques et de mort subite.11,12 Ces rapports ont été discrédités par d’autres chercheurs,13 mais les médecins ont eu tendance à ignorer ces rapports ultérieurs et continuent à ne pas les utiliser pour le traitement de l’hypertension. Le résultat final a été la polypharmacie et un mauvais contrôle de la pression artérielle, malgré le fait qu’il est un axiome que pour tout régime de trois médicaments, l’un d’eux devrait être un diurétique. Leur bannissement peut s’expliquer en partie par l’impuissance sexuelle chez les hommes et les effets secondaires métaboliques observés à des doses plus élevées14, ou par leur faible coût, qui les rend moins intéressants sur le plan commercial. Les effets secondaires métaboliques d’hypokaliémie, d’hyperuricémie, d’hyperglycémie et d’hyperlipidémie sont moins fréquents et se produisent à une échelle beaucoup plus faible lorsque les diurétiques sont administrés à faibles doses ou associés à d’autres médicaments.15 Les diurétiques doivent toujours être associés à des médicaments d’épargne potassique tels que l’amiloride, la spironolactone ou le triamtérène. D’autres excellentes associations sont avec un inhibiteur de l’ECA,7,15,16 un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine17 ou un bêta-bloquant.18

Les inhibiteurs de l’ECA et les bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine sont d’excellents médicaments de premier ou de second choix, en particulier lorsqu’ils sont associés à un diurétique à faible dose7,15,16 ou à un inhibiteur calcique.19,20

Les inhibiteurs calciques sont des médicaments sûrs et efficaces, et doivent être utilisés pour un bon contrôle de la pression artérielle. Bien que leur utilisation doive être réservée en deuxième ou troisième intention, ils sont également efficaces en monothérapie chez les patients âgés, les hypertendus noirs et chez les patients qui ne peuvent pas restreindre leur apport en sodium.5,21

Les bétabloquants sont d’excellents médicaments pour les patients hypertendus présentant une circulation hyperdynamique et ceux qui ont une maladie coronarienne active ou qui sont des patients ayant subi un infarctus du myocarde. Ce sont également de bons médicaments pour contrôler les arythmies. Ces médicaments fonctionnent bien avec l’association d’un diurétique ou d’un inhibiteur calcique, de préférence une dihydropyridine.15 L’hypertension essentielle est une interaction entre le volume plasmatique et la résistance vasculaire périphérique.22,4 Chez certains patients, typiquement les Noirs, le volume est le mécanisme sous-jacent prédominant, alors que chez la plupart des hypertendus blancs, la résistance prédomine. Sur la base de ces hypothèses, Laragh23 a proposé qu’un médicament V (diurétique) soit le traitement initial de l’hypertension dépendant du volume, et qu’un médicament R (inhibiteurs de l’ECA, ARA) soit le traitement initial lorsque la résistance vasculaire périphérique est le mécanisme prédominant. Finalement, en raison des mécanismes de contre-régulation, un médicament V nécessitera l’ajout d’un médicament R, et inversement, un médicament R nécessitera l’ajout d’un médicament V pour un meilleur contrôle de la pression artérielle. Le contrôle de la pression artérielle jusqu’à l’objectif fixé devrait être la force directrice du traitement de l’hypertension et devrait être atteint avec n’importe quelle combinaison ou association de médicaments. En réalité, les patients souffrant de formes d’hypertension plus sévères auront besoin de 2 à 3 associations médicamenteuses pour un bon contrôle de la pression artérielle. En ce sens, la JNC-73 recommande l’utilisation d’associations médicamenteuses comme traitement initial de l’hypertension de stade 2 (SBP ≥160 mmHg ou DBP ≥100 mmHg) afin d’éviter le titrage des médicaments et les visites multiples des patients.

Ainsi, le pendule est revenu à sa place initiale en ce qui concerne l’utilisation des diurétiques. En ces jours de réductions budgétaires, et de hausse des coûts des soins de santé, l’utilisation des diurétiques devrait apporter un certain soulagement, car ils sont peu coûteux, efficaces et sûrs.