La synergie phage-antibiotique est pilotée par une combinaison unique de mécanisme d’action antibactérien et de stœchiométrie
Abstract
L’augmentation continue de la résistance aux antibiotiques précipite une crise médicale. Le bactériophage (phage) a été salué comme une option thérapeutique possible pour augmenter l’efficacité des antibiotiques. Cependant, seule une poignée d’études ont abordé la relation synergique entre les phages et les antibiotiques. Nous présentons ici une analyse complète de l’interaction phage-antibiotique qui évalue le synergisme, l’additivisme et l’antagonisme pour toutes les classes d’antibiotiques dans des stœchiométries cliniquement réalisables. Nous avons combiné une lecture optique en temps réel sur plaque de microtitration avec une carte thermique de type matrice des puissances de traitement pour mesurer la synergie phage-antibiotique (PAS), un processus que nous appelons synographie. La synographie phage-antibiotique a été réalisée contre un groupe clonal d’E. coli pandémique résistant aux médicaments (ExPEC) avec des niveaux d’antibiotiques couvrant la concentration minimale d’inhibiteur (CMI) sur sept ordres de titres viraux. Nos résultats suggèrent que, dans certaines conditions, les phages ont un effet adjuvant en abaissant la CMI pour les souches résistantes aux médicaments. En outre, les interactions synergiques et antagonistes dépendent fortement du mécanisme d’inhibition bactérienne par la classe d’antibiotique appariée au phage, et lorsque la synergie est observée, elle supprime l’émergence de cellules résistantes. Les conditions de l’hôte qui simulent l’environnement de l’infection, notamment le sérum et l’urine, suppriment la PAS de manière dépendante de la croissance bactérienne. Enfin, la taille de l’explosion phagique semble être un facteur important de synergie. Collectivement, ces données suggèrent que les phages lytiques peuvent ressusciter un antibiotique inefficace pour les bactéries précédemment résistantes, tout en synergisant avec les antibiotiques d’une manière dépendante de la classe, des processus qui peuvent être amortis par des taux de croissance bactérienne plus faibles trouvés dans les environnements hôtes.
Déclaration d’importance La thérapie par bactériophage (phage) est une approche prometteuse pour lutter contre l’augmentation des bactéries multirésistantes. Actuellement, la modalité clinique privilégiée consiste à associer les phages à un antibiotique, une pratique censée améliorer l’efficacité. Cependant, un antagonisme entre les phages et les antibiotiques a été signalé, le choix du phage et de l’antibiotique n’est pas souvent déterminé de manière empirique, et l’effet des facteurs de l’hôte sur l’efficacité est inconnu. Ici, nous interrogeons les interactions phage-antibiotique à travers des antibiotiques avec différents mécanismes d’action. Nos résultats suggèrent que le phage peut abaisser la CMI de travail pour les souches bactériennes déjà résistantes à l’antibiotique, dépend de la classe d’antibiotique et de la stœchiométrie de l’appariement, et est considérablement influencé par le microenvironnement de l’hôte.