La thérapie génique peut protéger contre la mort cellulaire liée à la SLA et à la SMA
Des chercheurs du Karolinska Institutet en Suède et de l’Université de Milan en Italie ont identifié un gène dans les neurones humains qui protège contre la dégénérescence des motoneurones dans les maladies mortelles que sont la SLA et la SMA. Il a été démontré que la thérapie génique dans des modèles animaux de ces maladies protégeait contre la mort cellulaire et augmentait l’espérance de vie. L’étude est publiée dans l’éminente revue Acta Neuropathologica.
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) et l’amyotrophie spinale (SMA) sont des maladies mortelles caractérisées par une perte progressive des motoneurones. Comme ces neurones contrôlent tous les muscles volontaires du corps, cette perte entraîne une atrophie musculaire, une faiblesse et une paralysie. Cependant, certains motoneurones sont plus sensibles que d’autres, de sorte que ceux de la moelle épinière, par exemple, sont extrêmement sensibles à la dégénérescence, tandis que les motoneurones oculaires du tronc cérébral, que nous utilisons pour bouger nos yeux, sont très résistants.
Des chercheurs du Karolinska Institutet et de l’Université de Milan ont maintenant identifié un gène, la synaptotagmine 13 (SYT13), qui est relativement abondant dans les neurones oculomoteurs résistants chez la souris, le rat et l’homme, par rapport aux motoneurones sensibles de la moelle épinière. SYT13 code pour (donne naissance à) une protéine qui appartient à un groupe de protéines membranaires.
Dans des expériences avec des motoneurones humains formés à partir de cellules souches pluripotentes induites (cellules iPS) prélevées sur des patients atteints de SLA et de SMA, les chercheurs ont pu montrer que l’introduction de SYT13 protège les cellules de la dégénérescence en réduisant le stress du réticulum endoplasmique (RE) et en bloquant la mort cellulaire programmée. Le gène a eu un effet protecteur quelles que soient les causes génétiques des maladies.
« C’est extrêmement utile d’un point de vue thérapeutique, car les mécanismes à l’origine de la perte neuronale sont largement inconnus chez 90 % des patients atteints de SLA et peuvent différer d’un individu à l’autre », explique Eva Hedlund, chercheuse au département des neurosciences du Karolinska Institutet, et l’un des auteurs principaux de l’étude.
En menant des expériences de thérapie génique sur des modèles animaux de SLA et de SMA, l’équipe a ensuite pu montrer que l’introduction de SYT13 sauve les motoneurones sensibles de la dégénérescence dans les deux maladies. Les souris traitées ont également vécu jusqu’à 50 % de plus dans le cas de la SMA et 14 % de plus dans le cas de la SLA.
« Nos résultats suggèrent que SYT13 est un candidat de thérapie génique très prometteur pour les patients atteints de maladies du motoneurone », déclare Monica Nizzardo, chercheuse du Centro Dino Ferrari, Université de Milan, IRCCS Fondazione Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, et premier auteur de l’étude.
Il n’existe actuellement aucun traitement efficace contre la SLA et ses causes ne sont connues que chez les 10 % de patients qui présentent une maladie héréditaire familiale. La SMA, en revanche, est causée par des mutations dans un gène appelé survival motor neuron 1 (SMN1). Deux nouveaux traitements de la SMA ciblant le SMN1 ont été récemment approuvés avec des résultats très prometteurs, mais les bénéfices varient en fonction du moment du traitement et du degré de sévérité de la maladie.
« De nouveaux traitements complémentaires pour la SMA et une forme de thérapie qui aide tous les patients atteints de SLA, indépendamment de la pathogénie, sont nécessaires », déclare Stefania Corti, chercheuse du Centro Dino Ferrari, Université de Milan, IRCCS Fondazione Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, et l’autre auteur principal de l’étude.
« Nous allons continuer à chercher des facteurs supplémentaires qui sont uniques aux motoneurones résistants, et ainsi identifier plus de cibles thérapeutiques potentielles », déclare Eva Hedlund.
La recherche a été financée par le programme conjoint de l’UE sur les maladies neurodégénératives (JPND), la Fondation Thierry Latran, le Conseil suédois de la recherche, la Fondation Söderberg, la Fondation Åhlén, la dotation Birgit Backmark pour la recherche sur la SLA au Karolinska Institutet en mémoire de Hans et Nils Backmark, la Fondation Ulla-Carin Lindquist pour la recherche sur la SLA, le Fonds Björklund, la Société suédoise pour la recherche médicale, la Fondation Cariplo, le ministère italien de la Santé,le Téléthon, la Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico et le Karolinska Institutet.