La toxine botulique X découverte, avec de nouvelles propriétés – Vector blog

Le botulisme est une maladie paralysante rare et potentiellement mortelle. C’est la raison pour laquelle nous ne devrions pas nourrir les nourrissons avec du miel et pourquoi nous devons faire attention en consommant des aliments en conserve à la maison : ils peuvent potentiellement contenir des toxines neurotoxiques produites par Clostridium botulinum. La toxine botulique est classée comme l’un des six agents potentiels de bioterrorisme les plus dangereux.

Il existe sept types connus de toxine botulique. Les toxines A et B ont été identifiées pour la première fois en 1919, et purifiées pour la première fois en 1946 et 1947, respectivement. (Les deux sont également utilisées en médecine.) Les toxines C, D, E et F ont suivi. La dernière, la toxine G, a été identifiée en 1969 dans des bactéries du sol en Argentine.

Et c’est là qu’on en est resté jusqu’à présent. Mais pour se défendre véritablement contre le botulisme, il faut connaître toutes les toxines fabriquées par les différentes souches de C. botulinum, car chacune nécessite un anticorps distinct pour la neutraliser.

« Pendant longtemps, aucune nouvelle toxine n’a été découverte », explique Min Dong, PhD, professeur adjoint au département d’urologie de l’hôpital pour enfants de Boston et au département de microbiologie et d’immunobiologie de la Harvard Medical School. « Nous avons trouvé de nouveaux sous-types, mais pas une toxine totalement nouvelle. La question a été de savoir quand nous en trouverions une, et où la chercher. »

En 2013, un groupe en Californie avait ce qui semblait être une nouvelle toxine, de type H, mais cela s’est avéré être une fausse alerte : lorsque la protéine a finalement été séquencée, il s’est avéré être une combinaison de deux toxines existantes (un sous-type de toxine F avec un morceau de toxine A).

La semaine dernière, dans Nature Communications, Dong et ses collègues ont signalé la première nouvelle toxine botulique à être découverte depuis près de 50 ans. Provisoirement appelée toxine X, elle présente des propriétés inhabituelles qui la distinguent des autres.

« Du point de vue de la séquence, elle ne ressemble à aucune autre toxine, et elle ne peut être reconnue par les anticorps d’aucune autre toxine botulique connue », explique Dong.

Réouverture d’une affaire classée

La bactérie qui produit la toxine X avait été isolée dans les années 1990 au Japon. La souche, qui avait provoqué des cas de botulisme infantile, a été dûment catégorisée, et sa toxicité a été attribuée à la toxine B. La bactérie a été séquencée, et la séquence codant pour la toxine B a été trouvée.

Cela semblait être la fin de l’histoire. « Elle a été mise de côté », dit Dong.

Mais en 2015, un autre groupe japonais a séquencé le génome de la bactérie et a mis la séquence dans une base de données publique.

« Ce qu’ils ont manqué dans cette séquence génomique, c’est un morceau qui contient ce nouveau gène de toxine », dit Dong.

Pål Stenmark, de l’Université de Stockholm en Suède, a été le premier à le remarquer dans une analyse bioinformatique. Le nouveau gène présentait toutes les caractéristiques du codage d’une toxine fonctionnelle.

« Nous collaborons avec Pål sur la structure-fonction des toxines botuliques depuis longtemps », dit Dong. « Il est venu me voir avec cette information et nous avons décidé d’unir nos forces et de catégoriser la toxine de manière fonctionnelle. »

Avec le postdoctorant Sicai Zhang, PhD, qui dirige les travaux, les chercheurs ont validé l’activité de la toxine en l’assemblant artificiellement en laboratoire. « Nous avons décidé d’éviter de générer le gène actif complet de la toxine, car l’introduction d’un gène de toxine dans un organisme ou un système cellulaire pose toujours un problème de biosécurité important », explique Dong. « Au lieu de cela, nous avons développé une approche pour générer une quantité limitée de toxine dans des tubes à essai en joignant deux fragments non toxiques. »

Cette approche a fourni tous les éléments nécessaires pour comprendre le fonctionnement de la toxine X. Jie Zhang, PhD, un chercheur principal dans le laboratoire de Dong, a pu montrer qu’elle provoque une paralysie chez les souris, similaire à celle des autres toxines botuliques.

Applications thérapeutiques ?

La surprise ne s’est pas arrêtée là. Dans d’autres études, Sicai Zhang, membre du laboratoire, a découvert que la toxine botulique X clive le même ensemble de protéines nerveuses ciblées par d’autres toxines botuliques. Mais elle clive également un groupe de protéines qu’aucune des autres toxines ne touche.

« Le type X a cette capacité unique de cliver VAMP4, VAMP5 et Ykt6 », développe Dong. « Certaines de ces protéines sont mal caractérisées, la toxine de type X sera donc un outil précieux pour définir leurs fonctions. »

Les cibles supplémentaires pourraient potentiellement doter la toxine X de propriétés différentes lorsqu’elle est utilisée en médecine. Les toxines botuliques A et B sont actuellement utilisées pour la spasticité, la douleur chronique, la vessie hyperactive et l’élimination des rides, pour ne citer que quelques applications. Elles agissent en coupant les protéines des terminaisons nerveuses qui affectent la sécrétion de neurotransmetteurs, ce qui a pour effet d’affecter la communication entre les neurones. Les effets de la coupure des protéines supplémentaires doivent encore être explorés.

« Cette nouvelle toxine peut-elle ajouter un bénéfice thérapeutique supplémentaire ? C’est une question passionnante à laquelle nous n’avons pas de réponse pour l’instant », dit Dong. « Nous ne connaissons pas non plus encore la puissance de cette toxine. Pour Dong, le processus de découverte est aussi fascinant que les résultats.

« Traditionnellement, on découvre les facteurs de virulence des bactéries en examinant les conséquences de l’infection et en trouvant les protéines et les gènes », dit-il. « Dans ce cas, la toxine a été découverte par le séquençage du génome entier de la bactérie. Cela illustre l’importance des approches génétiques et bioinformatiques pour comprendre le monde microbien. »