L’amifostine (WR-2721), un agent cytoprotecteur pendant le traitement par cyclophosphamide à haute dose des lymphomes non hodgkiniens : une étude de phase II
Braz J Med Biol Res, juillet 2000, Volume 33(7) 791-798
L’amifostine (WR-2721), un agent cytoprotecteur pendant le traitement par cyclophosphamide à haute dose des lymphomes non hodgkiniens : une étude de phase II
C.A. De Souza1, G. Santini2, G. Marino2, S. Nati2, A.M. Congiu2, A.C. Vigorito1 et E. Damasio2
1Centro de Hematologia e Hemoterapia, Unidade de Transplante de Medula, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP, Brasil
2Département d’hématologie, Hôpital San Martino, Gênes, Italie
Résumé
Résumé 
Les essais cliniques indiquent que l’amifostine peut conférer une protection à divers tissus normaux sans atténuer la réponse antiréponse tumorale. Lorsqu’elle est administrée avant une chimiothérapie ou une radiothérapie, elle peut fournir un large spectre de cytoprotection, y compris contre les médicaments alkylants. Le mécanisme de protection réside dans le métabolisme au niveau du tissu normal par la phosphatase alcaline liée à la membrane. La toxicité de ce médicament est modérée, avec une hypotension, des nausées et des vomissements, et une hypocalcémie. Nous rapportons une étude de phase II utilisant l’amifostine comme médicament protecteur contre le cyclophosphamide à haute dose (HDCY) (7 g/m2), utilisé pour mobiliser les cellules progénitrices du sang périphérique (PBPC) et pour réduire la charge tumorale. Nous avons recruté 29 patients, 22 (75,9%) atteints de lymphome non hodgkinien (LNH) agressif et 7 (24,1%) indolent, qui ont été soumis à 58 perfusions d’amifostine et les avons comparés à un groupe historique (33 patients) atteints de LNH agressif et traités par VACOP-B suivi de HDCY. Les résultats les plus importants en faveur de l’amifostine ont été la réduction de l’intensité de la toxicité cardiaque, pulmonaire et hépatique, et une réduction significative de la fréquence et de la gravité de la mucosite (P = 0,04). Aucun des 29 patients n’est décédé dans le groupe protégé, tandis que dans le groupe historique 2/33 patients sont décédés en raison d’une toxicité cardiaque ou pulmonaire et 2 patients ont arrêté le traitement en raison de la toxicité. L’amifostine n’a pas empêché la phase aplastique suivant l’HDCY. Le prélèvement de PBPC et la récupération hématologique étaient adéquats dans les deux groupes. Le nombre de colonies UFC-GM (unités formatrices de colonies-granulocytes/macrophages) et de cellules mononucléaires dans les produits d’aphérèse était significativement plus élevé dans le groupe amifostine (P = 0,02 et 0,01, respectivement). Les effets secondaires étaient légers et facilement contrôlés. Nous concluons que la protection par l’amifostine devrait être utile dans l’HDCY pour protéger les tissus normaux, avec des effets secondaires acceptables.
Mots clés : amifostine, cytoprotection, lymphome non hodgkinien, cyclophosphamide à haute dose, mobilisation des cellules progénitrices du sang périphérique
Introduction
Les deux principaux obstacles à une thérapie efficace contre le cancer sont la résistance aux médicaments et la toxicité pour les organes normaux qui empêchent l’utilisation de doses et de calendriers optimaux. Un agent cytoprotecteur sélectif à large spectre qui améliore la tolérance des patients pourrait permettre l’administration de doses cumulatives plus élevées de chimiothérapie et améliorerait la qualité de vie, un adjuvant utile dans la médecine du cancer.
L’amifostine est un pro-médicament qui est déphosphorylé dans le tissu par la phosphatase alcaline en un thiol libre, le métabolite actif (WR-1065) (1-3). Il agit comme un puissant piégeur des radicaux libres d’oxygène induits par les radiations ionisantes et certains types de chimiothérapie (1-3). Le mécanisme de protection est basé sur des différences physiologiques entre les deux types de tissus et sur une absorption différentielle de l’amifostine dans les tissus normaux et tumoraux (4). On a constaté que la cytoprotection n’est corrélée qu’aux niveaux intracellulaires du métabolite thiol WR-1065 (2). Une réaction ultérieure avec d’autres groupes thiol intracellulaires forme soit son disulfure symétrique, soit des disulfures mixtes. Le don d’atomes d’hydrogène de ces métabolites facilite la réparation chimique directe aux sites de lésions de l’ADN. L’amifostine protège sélectivement un large éventail de tissus normaux contre la toxicité associée à la chimiothérapie et à la radiothérapie sans affecter l’activité antitumorale des agents (3,5-7). De nombreuses expériences ont démontré qu’il n’y a aucune preuve d’atténuation de l’effet antitumoral lorsque la protection par l’amifostine est utilisée (1,8,9). La pré-incubation avec l’amifostine ou le WR-1065 a amélioré la capacité de formation de colonies des progéniteurs de la moelle osseuse, augmentant jusqu’à sept fois la récupération des UFC-GEMM (unités de formation de colonies-granulocytes/érythroïdes/macrophages/mégacaryocytes) et des UFB-E (unités de formation d’éclats-érythroïdes) (1,10). Les effets secondaires importants liés à l’amifostine comprennent les nausées, les vomissements et l’hypotension (1,11,12). Un autre effet secondaire est l’hypocalcémie transitoire due à l’inhibition de la libération de l’hormone parathyroïdienne (1,13). La toxicité la plus importante sur le plan clinique et limitant la dose est l’hypotension, généralement à la fin de la perfusion et rapidement réversible par l’arrêt du médicament (1,11,12). Le mécanisme précis de l’hypotension n’est pas clair mais il semble être lié à un vasodilatateur direct (14).
Au vu de ces considérations, nous rapportons ici une étude de phase II utilisant la protection de l’amifostine chez des patients traités par un agent alkylant à forte dose (cyclophosphamide (CY), 7 g/m2), afin de mobiliser les cellules progénitrices du sang périphérique (PBPC) et de réduire la masse tumorale chez des patients atteints de lymphomes non hodgkiniens (LNH). L’objectif de la présente enquête était d’étudier la faisabilité, les effets secondaires et l’étendue de la protection des tissus et des organes par l’amifostine.
Petits patients et méthodes
De février 1997 à juin 1999, 29 patients (14 hommes et 15 femmes), âge médian 46 ans (fourchette 18-56), 22 (75,9%) affectés par un LNH agressif et 7 (24,1%) par un LNH indolent, ont été enrôlés dans l’étude. Sept des 29 patients (24,1 %) étaient en rémission complète, 15 (51,8 %) en rémission partielle et 7 (24,1 %) étaient des non-répondants. Douze (41,3 %) patients avaient déjà reçu une ligne de chimiothérapie ; 11 (37,9 %), deux lignes, et 6 (20,8 %), trois ou plus (traitement médian, 2 lignes de chimiothérapie ; intervalle 1-5). Les 29 patients ont été soumis à un total de 58 perfusions de CY protégées par l’amifostine pendant la procédure de mobilisation des cellules progénitrices (15). La dose totale de CY (7 g/m2) a été divisée en 5 perfusions égales (1,4 g/m2). L’amifostine a été perfusée 30 min avant la première et la cinquième perfusion de CY, comme indiqué dans le tableau 1. L’amifostine a été perfusée pendant 15 min et le CY a été administré 15 min après la fin de la perfusion d’amifostine. Le pH urinaire a été déterminé avant la perfusion d’amifostine et il devait être ³7,0. Les patients présentant un pH <7 ont été traités au bicarbonate de sodium afin d’atteindre le pH idéal avant la perfusion. Vingt-sept patients (93,1 %) ont été protégés par 740 mg/m2 d’amifostine en deux fois, tandis que deux patients seulement (6,9 %) ont reçu 910 mg/m2 dans chacune des deux perfusions. L’échocardiographie a été utilisée comme critère d’intervention. Les patients présentant une fraction d’éjection ventriculaire inférieure à 60 % n’ont pas été traités et les patients présentant des valeurs limites ont été soumis à une scintigraphie avant l’administration de cyclophosphamide à haute dose (HDCY).
Nous avons analysé la récupération des neutrophiles et des plaquettes, le nombre médian et l’étendue des leucaphérèses, le nombre total de cellules mononucléaires, les cellules CD34+ et les colonies d’UFC-GM obtenues à partir des produits de leucaphérèse. Les cellules CD34 ont été quantifiées en utilisant une modification de la méthode décrite par Sutherland et al. (16). Dans cette modification, l’anticorps CD14/FITC a été utilisé à la place du CD45 pour exclure toute contamination par des cellules myéloïdes/monocytaires de la population CD34/PE-positive définie comme CD14 négative et présentant une faible granularité relative ou complexité interne. Le test de formation de colonies in vitro a été réalisé en plaçant les leucocytes totaux non stimulés du sang périphérique obtenus après sédimentation des globules rouges en présence de 33% d’Emagel, comme décrit ailleurs (17). Le nombre total de cellules CD34+ (x 106/kg) et d’UFC-GM (x 104/kg) a été déterminé en multipliant leur fréquence par ml par le volume total de la suspension cellulaire cryopréservée et en divisant par le poids corporel. Nous avons comparé ces résultats avec un groupe historique non protégé composé de 40 patients atteints de LNH agressif. Avant de recevoir la HDCY, ces patients ont été traités avec un nombre médian de 8 cures de VACOP-B (18), et 33 patients ont subi une thérapie HDCY suivie d’un facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) afin de collecter des PBPC et de réduire la charge tumorale. Sept patients n’ont pas subi d’HDCY en raison d’un décès précoce ou de la progression de la maladie. Le tableau 2 présente les caractéristiques des patients et le tableau 1 présente le calendrier d’administration de l’HDCY.
Effets secondaires liés à l’amifostine et évaluation de la toxicité
Les effets secondaires à court terme les plus importants de l’amifostine étaient la présence de nausées et/ou de vomissements, d’hypotension, d’hypocalcémie et de symptômes pseudo-grippaux. La pression artérielle a été déterminée toutes les 5 minutes pendant la perfusion d’amifostine. La perfusion était réduite lorsque la pression artérielle systolique diminuait de plus de 10 % ou si elle diminuait de >20 mmHg sur une période de 5 min ou en cas d’hypotension symptomatique. Les taux de calcium sérique ont été déterminés avant, pendant et après la perfusion d’amifostine et à intervalles de 24 heures pendant 4 jours. Les effets secondaires ont été traités à l’aide de méthylprednisolone et/ou d’injections intraveineuses de calcium. Treize patients ont été traités préventivement avec de la dexaméthasone (20 mg, deux fois par jour), une injection intraveineuse de calcium et du glanisentron (3 mg, iv) environ 90 min avant la perfusion d’amifostine. La toxicité de l’HDCY a été déterminée selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Le consentement éclairé des patients a été obtenu conformément aux règlements de l’institution.
Analyse statistique
L’analyse a été basée sur les données du groupe amifostine par rapport au groupe historique non protégé. Notre objectif principal était de comparer les avantages théoriques de la cytoprotection par l’amifostine. Toutes les données ont été analysées avec des méthodes statistiques descriptives et les proportions de patients dans chaque groupe de caractéristiques et de résultats, y compris les effets secondaires à court terme, ont été comparées par le test de Fisher. En outre, les comparaisons des variables continues ont été effectuées par le test de Mann-Whitney, le niveau de signification étant fixé à P<0,05.
Résultats
Groupe protégé par l’amifostine
Les symptômes les plus importants liés aux perfusions d’amifostine ont été les nausées et les vomissements chez 12/58 patients (20,6 %), l’hypotension chez 26/58 (44,8 %), l’hypocalcémie chez 4/58 (6,9 %) et les symptômes grippaux chez 2/58 (3,5 %). Tous les symptômes étaient légers et facilement contrôlés par l’utilisation de méthylprednisolone (125 mg, iv) ou de gluconate de calcium (100-300 mg, iv) si nécessaire. Vingt-trois patients (79 %) ont présenté une fièvre d’origine indéterminée qui a été contrôlée par des antibiotiques. Un patient a présenté une mucosite de grade 1, deux patients ont présenté une contamination de la ligne par Staphylococcus aureus, contrôlée par la vancomycine, et un patient est décédé en raison de la progression de la maladie. Deux patients ont présenté une toxicité cardiaque, de grade 1 et de grade 2, respectivement. Aucune toxicité sévère (grades 3 et 4) n’a été observée au niveau du foie, des reins ou des poumons (Tableau 3). En ce qui concerne l’hypotension, la figure 1 montre une légère réduction de la pression artérielle (réduction médiane d’environ 7,5 %), 15 à 30 minutes après le début de la perfusion d’amifostine. Aucune perfusion n’a été arrêtée en raison de l’hypotension. La figure 2 montre une légère réduction du calcium sérique 72 heures après la perfusion d’amifostine (réduction médiane d’environ 6 %). Le jour médian pour les numérations neutrophiles supérieures à 0,5 x 109/l était le 12 (10-18), pour les numérations >1,0 x 109/l le 13 (10-19), pour les plaquettes >20 x 109/l le 11 (9-25) et pour les plaquettes >50 x 109/l le 12 (9-30). Le nombre médian d’aphérèses était de 2 (intervalle 1-9), le nombre médian de cellules mononucléaires totales était de 8,26 x 108/kg (3,3-29,9), le nombre médian de cellules CD34+ était de 12,35 x 106/kg (2,0-74.1), et le nombre médian de colonies d’UFC-MG était de 114,14 x 104/kg (27,7-680,0).
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Figure 1 – Taux de pression artérielle après perfusion d’amifostine. |
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Figure 2 – Calcémie sérique après perfusion d’amifostine. |
Groupe historique
Quarante patients atteints de LNH agressif ont été recrutés dans l’étude et ont reçu une médiane de 8 cycles de VACOP-B comme traitement de première ligne. Sept patients n’ont pas subi l’HDCY en raison de la progression de la maladie ou d’un décès précoce. Trente-trois patients ont subi une HDCY sans protection par l’amifostine. Quatre patients n’ont pas subi d’autogreffe de moelle osseuse en raison d’une toxicité grave après l’HDCY. Deux patients sont décédés, l’un en raison d’une insuffisance cardiaque et l’autre en raison d’une fibrose pulmonaire. En outre, deux patients ont présenté une toxicité hépatique et rénale grave, de grades 3 et 4, respectivement. Le tableau 3 montre la toxicité liée à l’HDCY dans ce groupe. Le jour médian pour les numérations de neutrophiles supérieures à 0,5 x 109/l était le 10 (7e-17e), pour les numérations >1,0 x 109/l, le 10 (8e-21e), pour les plaquettes >20 x 109/l, le 11 (7e-27e), et pour les plaquettes >50 x 109/l, le 13 (8e-43e). Les patients ont subi une leucaphérèse au jour médian 12 (intervalle 10-16). Une médiane de 3 aphérèses (1-7) a été réalisée. Le nombre médian de cellules mononucléaires prélevées était de 6,10 x 108/kg (intervalle : 0,14-23,9), le nombre médian de cellules CD34+ était de 17,08 x 106/kg (intervalle : 2,87-103,0) et le nombre médian de colonies d’UFC-MG était de 45.0 x 104/kg (plage 1,16-681,0).
Comparaison entre les deux groupes
Le tableau 3 montre la toxicité non hématologique selon les grades de l’OMS dans les deux groupes analysés et sa signification statistique. La toxicité de la mucosite était plus fréquente dans le groupe non protégé (P = 0,04). Cependant, les différences cliniques les plus importantes ont été observées dans la sévérité de la toxicité. Dans le groupe historique, nous avons observé une toxicité cardiaque, rénale, hépatique et pulmonaire sévère, dont deux cas létaux. Aucune différence de toxicité hématologique n’a été observée entre les groupes. La récupération des neutrophiles était plus rapide dans le groupe historique (P<0,001), tandis qu’aucune différence n’a été observée entre les groupes en termes de récupération des plaquettes. Les prélèvements de PBPC étaient similaires dans les deux groupes en termes de nombre de cellules CD34+. Cependant, le nombre de colonies d’UFC-GM et de cellules mononucléaires était significativement plus élevé dans le groupe protégé par l’amifostine (P = 0,02 et P = 0,01, respectivement). Le nombre médian d’aphérèses était de 3 (1-9) dans le groupe historique et de 2 (1-7) dans le groupe amifostine, montrant une tendance en faveur du groupe amifostine (P = 0,06). Le tableau 4 présente les données biologiques concernant la mobilisation des PBPC dans les deux groupes.
Discussion
Cette étude de phase II utilisant l’amifostine comme agent cytoprotecteur après une perfusion de 7 g/m2 de cyclophosphamide indique que l’amifostine et son dérivé thiol libre peuvent conférer une protection à la plupart des tissus et organes contre l’HDCY. L’amifostine a pu prévenir une toxicité cardiaque et pulmonaire grave et létale, et réduire la fréquence et la gravité de la toxicité rénale et de la mucosite. De nombreux médicaments antinéoplasiques ont été étudiés en utilisant des agents cytoprotecteurs, notamment les anthracyclines, la daunorubicine et la doxorubicine, l’anthracènedione, la mitoxanthrone, le paclitaxel, la diaziquone, le cisplatine et le thiotépa (1). Cependant, peu d’études ont utilisé la protection par des médicaments alkylants à forte dose dans le cadre de procédures de greffe de moelle osseuse et/ou de mobilisation (19). Un essai croisé à sens unique de phase II a été mené afin d’évaluer l’effet protecteur de l’amifostine contre la toxicité hématologique induite par le cyclophosphamide (20). Les patients ont reçu 1500 mg/m2 de CY seul, protégé par 740 mg/m2 d’amifostine. L’amifostine a atténué de manière significative le nadir des neutrophiles (P<0,001) et a réduit la durée de la neutropénie de grade 4 (P£0,016). Cependant, la dose de CY était beaucoup plus faible que celles utilisées dans notre étude, et la toxicité organique n’a pas été évaluée. D’autre part, notre étude utilisant 7 g/m2 de CY n’a pas présenté d’avantage de protection hématologique en termes de récupération hématologique par rapport au groupe historique. Le nombre d’UFC-GM et de cellules mononucléaires était cependant significativement plus élevé malgré un plus grand nombre de cycles de chimiothérapie appliqués précédemment à la plupart des patients protégés, ce qui suggère une protection des cellules progénitrices par l’amifostine. En outre, nous avons observé une tendance en faveur du groupe amifostine en termes de nombre d’aphérèses, qui était inférieur dans le groupe protégé (P = 0,06). Une différence importante en faveur de la protection par l’amifostine a été la réduction de la toxicité non hématologique sévère, en particulier la toxicité rénale, hépatique, pulmonaire et cardiaque. En outre, une mucosite n’a été observée que chez un seul patient (grade 1) et aucun décès lié au traitement n’a été observé dans le groupe protégé. Le choix de la dose protectrice d’amifostine utilisée dans cette étude a été défini précédemment (21,22), allant de 740 à 910 mg/m2, et semble être sûr et avoir de faibles effets secondaires. Les effets secondaires liés à l’amifostine étaient légers et facilement contrôlés. Lors de 58 perfusions, les effets secondaires les plus importants étaient les nausées et les vomissements, l’hypotension et l’hypocalcémie clinique et/ou de laboratoire. Les nausées et les vomissements doivent être traités par une surveillance attentive de l’équilibre hydrique, en commençant avant la perfusion et en utilisant des médicaments antiémétiques avant et en même temps que l’amifostine. L’hypotension peut être contrôlée par une hydratation avant la perfusion d’amifostine, en maintenant les patients en position couchée et en contrôlant leur tension artérielle toutes les 5 minutes. Le taux de calcium est le seul paramètre qui a nécessité un contrôle quotidien pendant quatre à cinq jours après la perfusion d’amifostine.
L’administration d’amifostine comme médicament cytoprotecteur contre l’HDCY semble être simple et avoir un profil de toxicité acceptable. Aucun signe d’atténuation des effets antitumoraux n’a été observé dans les nombreuses expériences réalisées (8,9). Une sélection rigoureuse des patients, un traitement prophylactique avant l’amifostine et la surveillance de la pression artérielle pendant la perfusion peuvent minimiser certains des effets secondaires associés. Une étude plus approfondie des effets cytoprotecteurs de l’amifostine avec une chimiothérapie alkylante à forte dose, en particulier l’HDCY en association avec des facteurs de croissance, et de son utilité dans la procédure de mobilisation des cellules thérapeutiques et progénitrices est nécessaire pour confirmer l’importance de cette procédure pour la protection des tissus et des organes. Des essais randomisés, comprenant une analyse coûts-avantages, sont nécessaires pour démontrer l’utilité clinique de l’amifostine dans le traitement de l’HDCY.
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Remerciements
Nous remercions Eliana C.M. Miranda pour la gestion des données.