L’azithromycine est-elle le macrolide de premier choix pour le traitement de la pneumonie acquise en communauté ?

Abstract

Le traitement combiné avec une β-lactamine plus un macrolide peut améliorer le résultat pour les patients âgés atteints de pneumonie acquise en communauté (PAC). Les pronostics et les taux de mortalité des patients âgés atteints de PAC qui reçoivent de la ceftriaxone associée à un traitement de 3 jours d’azithromycine ou à un traitement de 10 jours de clarithromycine ont été comparés dans une étude prospective ouverte. Sur 896 patients évaluables, 220 ont reçu de la clarithromycine et 383 de l’azithromycine. Il n’y avait pas de différence significative entre les groupes en ce qui concerne le score de gravité défini par le groupe d’étude Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT) ; l’incidence de la bactériémie n’était pas non plus significativement différente. Cependant, chez les patients traités par l’azithromycine, la durée d’hospitalisation était plus courte (moyenne ± ET, 7,4 ± 5 contre 9,4 ± 7 jours ; P < .01) et le taux de mortalité était plus faible (3,6 % contre 7,2 % ; P < .05), par rapport à ceux traités par la clarithromycine. Il pourrait y avoir une différence dans le résultat pour les patients atteints de PAC selon le macrolide utilisé. Un traitement plus court avec l’azithromycine pourrait entraîner une meilleure observance du traitement.

La pneumonie acquise en communauté (PAC) est la maladie infectieuse la plus fréquente à provoquer une hospitalisation et la mortalité associée, en particulier chez les personnes âgées dans les pays développés . Dans certaines publications médicales , il a été signalé que le résultat pour les patients âgés (âge,>65 ans) avec CAP peut s’améliorer quand un macrolide est combiné avec une céphalosporine de deuxième ou troisième génération . Le succès des macrolides pourrait être dû à la fréquence élevée des agents pathogènes atypiques à l’origine des pneumonies mixtes, mais un effet anti-inflammatoire intrinsèque de ces agents antimicrobiens pourrait également en être la cause. Un effet bénéfique a été observé lorsque des patients atteints de maladies pulmonaires provoquant une inflammation chronique, telles que la bronchopneumopathie chronique obstructive, la panbronchiolite et la bronchectasie, ont été traités avec des macrolides .

L’érythromycine et la clarithromycine sont des antibiotiques macrolides bien connus et largement utilisés pour lesquels les principaux effets secondaires, selon la voie d’administration, sont l’irritation du tube digestif et des veines. L’azithromycine, un macrolide approuvé pour le traitement de la pneumonie légère, offre les avantages potentiels d’une administration de courte durée et d’une meilleure tolérance, par rapport aux autres macrolides. Ici, nous examinons si l’administration de clarithromycine ou d’azithromycine peut faire une différence en termes de durée de séjour (LOS) et de mortalité dans une cohorte de patients âgés atteints de PAC qui ont reçu des diagnostics dans un seul centre.

Patients et méthodes

Setting. L’hôpital Clínic de Barcelone, en Espagne, est un centre de soins de santé de 900 lits, affilié à une université, qui fournit des soins médicaux et chirurgicaux spécialisés et est équipé d’unités de soins intensifs (USI) et d’unités post-chirurgicales.

Description des patients. La présente étude porte sur les patients dont la PAC a été diagnostiquée entre le 1er janvier 1997 et le 31 janvier 2000 et qui ont été traités par ceftriaxone plus azithromycine ou par clarithromycine. La durée de séjour a été calculée pour les patients qui ont dû être hospitalisés. Les critères d’exclusion étaient les suivants : difficultés d’ingestion, réception préalable d’une antibiothérapie contre la PAC pendant ⩾3 jours, sortie de l’hôpital ou décès au jour 1 de l’admission, et insuffisance respiratoire aiguë nécessitant une ventilation mécanique.

Définition des termes. Les patients étaient considérés comme atteints de PAC si un infiltrat nouveau et persistant était observé sur la radiographie pulmonaire et si ⩾3 des 5 autres critères standard de l’American Thoracic Society étaient présents : (1) résultats cliniques typiques, (2) leucocytose (nombre de leucocytes,>10 000 cellules/μL) ou leucopénie (nombre de leucocytes, <4000 cellules/μL), (3) expectoration purulente (>20 granulocytes par champ de faible puissance), (4) fièvre (température, >38°C), et (5) isolement d’un agent pathogène typique de la pneumonie.

L’état clinique ou la comorbidité se référait aux maladies ou aux thérapies qui pourraient prédisposer les patients à l’infection, altérer les mécanismes de défense ou causer une déficience fonctionnelle. Les résultats de laboratoire à l’admission à l’hôpital ont été évalués et notés pour évaluer la gravité en utilisant la règle de prédiction de l’étude de cohorte Observational Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT) . La gravité de la PAC a été séparée en 5 catégories différentes ou groupes de risque sur la base des principales variables identifiées à l’étape 1 de la règle PORT développée par Fine et al . Les patients atteints de bactériémie ont été identifiés pour évaluer si la distribution des résultats positifs d’hémoculture était équilibrée dans les deux groupes de traitement.

Suivi. Tous les patients ont été initialement suivis et évalués au service des urgences, où ils ne sont pas restés plus de 24 heures. Les patients ont été admis ou renvoyés sur la base de leur état physique, des résultats des radiographies et des résultats préliminaires des tests de laboratoire. Les patients ont été observés à partir du moment où le diagnostic de PAC a été posé jusqu’à la fin des contrôles de convalescence (4 à 6 semaines après la sortie de l’hôpital) ou jusqu’au décès à l’hôpital ou lié à la PAC. Le décès était considéré comme lié au PAC s’il survenait avant la résolution des symptômes ou des signes ou pendant la période de convalescence, s’il n’y avait pas d’autre explication.

Conception de l’étude. L’étude était ouverte, prospective et non randomisée. À partir de janvier 1997, tous les patients âgés de ⩾18 ans qui ont eu un diagnostic de PAC dans le service des urgences de notre centre de soins tertiaires de 900 lits, affilié à une université, sont soumis à un protocole d’étude standard et font l’objet d’une enquête prospective. Selon ce protocole, les patients reçoivent successivement de la ceftriaxone par voie intraveineuse et de l’amoxicilline-clavulanate par voie orale, avec ou sans macrolide. Les patients atteints de PAC pour lesquels un macrolide est indiqué peuvent recevoir de la clarithromycine ou de l’azithromycine, à la discrétion du médecin traitant. Un traitement empirique antipseudomonique (céfépime-amikacine ou lévofloxacine) a été initié pour les patients ayant reçu un traitement de ⩾3 jours, quel que soit le traitement présumé actif contre la flore respiratoire commune. Les patients ont reçu des traitements pendant 10 à 14 jours.

La procédure d’administration des antibiotiques, dans le groupe clarithromycine ou azithromycine, était de 1000 mg de ceftriaxone (après une dose initiale de 2000 mg) dans 50 ml de solution saline à 0,9% en perfusion intraveineuse sur 15 min une fois par jour. Après un minimum de 72 heures, les patients pouvaient passer de la forme intraveineuse à la forme orale du traitement s’ils avaient démontré une amélioration clinique. Après le passage à un traitement par voie orale, l’amoxicilline-clavulanate (875/125 mg) était administré 3 fois par jour. La clarithromycine a été fournie sous forme de 500 mg de poudre stérile à reconstituer dans 10 ml d’eau stérile et a été perfusée dans 250 ml de diluant approprié sur 60 min deux fois par jour. La clarithromycine orale a été administrée sous forme d’un comprimé de 500 mg deux fois par jour pendant ⩾10 jours. L’azithromycine a été fournie sous forme d’un comprimé de 500 mg une fois par jour et a été administrée pendant 3 jours. Les thérapies orales ont été sondées pendant l’hospitalisation mais ont été auto-administrées après la sortie.

Méthodes microbiologiques. Une paire d’échantillons de sang a été obtenue pour culture immédiatement avant le début du traitement antimicrobien chez les patients fébriles et non fébriles. Des échantillons d’expectoration et de liquide pleural ont été systématiquement obtenus lorsque le patient expectorait ou lorsque la radiographie révélait un épanchement pleural accessible, respectivement. Deux échantillons de sang ont été obtenus pour les tests sérologiques en parallèle lors de l’admission à l’hôpital et entre la quatrième et la sixième semaine de suivi. L’étiologie a été établie par des cultures sanguines ou des cultures d’échantillons respiratoires représentatifs, des tests sérologiques et des tests d’antigènes urinaires positifs pour Legionella pneumophila sérogroupe 1. Pendant les deux années de l’étude, les cultures sanguines et les échantillons de liquide pleural ont été traités par un système automatique non radiométrique. Les échantillons respiratoires invasifs ont toujours été traités pour découvrir les infections conventionnelles, opportunistes et à Legionella. Les échantillons d’expectoration ont été traités selon une procédure établie par Murray et Washington . Par conséquent, seuls les échantillons à coloration de Gram avec <10 cellules épithéliales par champ de haute puissance (G4 et G5) ont été mis en culture. Les isolats ont été identifiés selon les techniques standard. La sensibilité microbiologique a été évaluée en déterminant la CMI (par la méthode de microdilution), conformément à la méthodologie du NCCLS .

Analyse statistique. Les variables catégorielles ont été comparées à l’aide du test χ2 ou du test exact de Fisher, si nécessaire ; les variables continues ont été comparées à l’aide du test t de Student. Une analyse de régression logistique a été réalisée pour évaluer l’association indépendante entre le traitement par clarithromycine ou azithromycine et les variables de résultat (durée de séjour et mortalité) après contrôle des variables de confusion potentielles (âge, sexe ou présence de bactériémie). La durée de séjour a été dichotomisée par un seuil de 7 jours car il s’agissait de la valeur médiane pour tous les patients. Tous les calculs ont été effectués à l’aide des programmes 2D et LR du progiciel statistique BMDP, version 7.0 (BMDP/DYNAMIC).

Résultats

Pendant la période d’étude, 1278 patients ont été traités pour une PAC aux urgences. Un total de 382 patients (30%) qui n’étaient pas considérés comme ayant une pneumonie sévère (classes de risque Fine 1 et 2) sont sortis des urgences et ont été traités en ambulatoire ; aucun d’entre eux n’a nécessité une admission ultérieure à l’hôpital pour aggravation de la PAC ou échec thérapeutique. Au total, 896 patients (70 %) ont été admis à l’hôpital. Tous avaient un score PORT allant jusqu’à 70 points lors de la première évaluation (classe de risque Fine de ⩾3).

Au total, 683 (76%) des 896 patients évaluables ont reçu de la ceftriaxone plus un macrolide. Quatre-vingt (12%) des 683 patients ont été exclus de l’analyse finale en raison de difficultés d’ingestion (5 patients ), de la réception antérieure d’une thérapie antimicrobienne (18 patients ), de la nécessité d’une ventilation mécanique (10 patients ) et du décès dans les 24 premières heures de l’admission (4 patients ). Les 42 patients restants (6,1 %) ont été exclus parce qu’ils avaient reçu un macrolide autre que la clarithromycine ou l’azithromycine. Six cent trois patients ont été étudiés (67 % des 896 évalués) ; 220 (36,5 %) d’entre eux ont reçu de la clarithromycine et 383 (63,5 %) de l’azithromycine (figure 1).

La proportion de patients dans chaque classe de risque PORT ou Fine était similaire pour les deux groupes de traitement (tableau 1). En comparant les 2 traitements, les patients traités par l’azithromycine ont eu une durée moyenne de séjour (±SD) de 7,32 ± 5 jours, tandis que ceux traités par la clarithromycine ont eu une durée moyenne de séjour (±SD) de 9,4 ± 7 jours (P < ,01). En ce qui concerne la mortalité, 14 (3,7 %) des 383 patients traités à l’azithromycine et 16 (7,3 %) des 220 patients traités à la clarithromycine sont décédés (P < ,05), même si les patients du groupe azithromycine étaient plus âgés que ceux du groupe clarithromycine (âge moyen ± ET, 71,5 ± 17 ans contre 65,8 ± 19 ans ; P < ,01). Le tableau 2 montre la comparaison de la durée de vie et de la mortalité entre les groupes de traitement en ce qui concerne les catégories de sévérité de PORT. Comme mentionné ci-dessus, la durée de vie a été calculée pour les patients qui ont dû être hospitalisés (c.-à-d. les patients des classes de risque 3 à 5 de PORT). Pour les patients hospitalisés qui n’avaient plus besoin d’être admis aux soins intensifs, le traitement à l’azithromycine plus une ceftriaxone est demeuré un prédicteur significatif d’un bon résultat (mortalité plus faible et durée de séjour plus courte) après contrôle de l’âge, du sexe et de la classe de risque PORT (tableau 3).

Il y avait 32 hémocultures positives (14,5 %) chez 220 patients recevant de la clarithromycine, et il y avait 41 hémocultures positives (10,7 %) chez 383 patients recevant de l’azithromycine (P = 0,6). La proportion de cas de bactériémie chez les patients décédés était significativement plus élevée que dans la série globale (P = 0,04), mais une répartition similaire a été observée entre les groupes : 5 (36 %) sur 14 dans le groupe azithromycine et 6 (38 %) sur 16 dans le groupe clarithromycine (P = 0,7). L’examen des échantillons d’expectoration avait permis d’établir l’étiologie pour ∼65% des patients, mais les isolats de la flore colonisatrice habituelle étaient fréquents dans les deux groupes (moyenne, 58,6%), même après la mise en culture des seules taches d’expectoration appropriées . Les résultats des tests sérologiques positifs pour tout agent « atypique » ou virus respiratoire ont été multipliés par 4 pour la détermination basale dans 56 cas (25 %) du groupe clarithromycine et dans 115 cas (30 %) du groupe azithromycine (P = 0,6). Des étiologies mixtes, liées à la fois à des résultats positifs des tests sérologiques et à des résultats positifs des hémocultures ou des prélèvements respiratoires, ont été trouvées dans 18% des cas. Aucune différence statistiquement significative n’a été trouvée dans la distribution des étiologies, qu’elles soient pyogènes ou atypiques entre les groupes (tableau 4).

Discussion

Le présent rapport montre un résultat différent pour la PAC légère chez les patients âgés lorsque le traitement avec la ceftriaxone est combiné avec un cours de 3 jours d’azithromycine et un cours de 10 jours de clarithromycine. Les deux groupes d’étude présentaient des scores de gravité et des profils étiologiques comparables.

Les spécialistes incluront souvent un macrolide dans le traitement des PAC légères et sévères . Cependant, la question de savoir si un macrolide est nécessaire reste controversée . Pour évaluer la valeur de ces antibiotiques, il est important de connaître la probabilité d’une infection bactérienne-pyogène par rapport à une infection atypique ou mixte, mais d’autres aspects, comme l’effet anti-inflammatoire des macrolides, doivent être pris en compte. Comme le diagnostic étiologique de la PAC chez les patients âgés est problématique, le choix d’un traitement antibiotique particulier est généralement empirique. Une prise en charge efficace de la PAC nécessite de prendre en compte les problèmes cliniques et pratiques de dosage des antibiotiques et l’observance du patient, la sensibilité et la résistance des agents pathogènes responsables possibles, ainsi que la base pharmacocinétique du traitement par les antibiotiques macrolides.

Plusieurs agents macrolides sont disponibles pour le traitement de la PAC. En gardant à l’esprit les restrictions autour du statut d’infection et de colonisation d’un organisme, ainsi que la limitation de l’examen des échantillons d’expectoration et des tests sérologiques, on a pu observer que les pathogènes possibles isolés étaient sensibles à l’azithromycine et à la clarithromycine, à l’exception attendue des isolats de L. pneumophila, qui avaient un meilleur profil de sensibilité in vitro à l’azithromycine . Les faibles incidences de L. pneumophila et de « pathogènes invasifs » (bactériémie) détectées dans les deux groupes de traitement rendent la pertinence clinique de ces résultats discutable. Cependant, l’objectif principal de l’étude était d’examiner les résultats en termes de durée de séjour et de mortalité dans une population de patients hospitalisés atteints de CAP pour laquelle un petit nombre de résultats microbiologiques positifs seraient généralement disponibles.

Un biais important de la présente étude est la décision du médecin traitant d’attribuer un traitement aux macrolides. Peu de données sont disponibles concernant l’utilité des macrolides en association avec des céphalosporines ou d’autres β-lactamines chez les personnes âgées atteintes de PAC, et on ne sait pas pourquoi la proportion de patients ayant de meilleurs résultats et recevant de l’azithromycine était plus élevée dans la présente étude que dans les études rapportées dans la littérature. La conception ouverte de l’étude rend possible un biais de sélection. Les médecins pourraient être enclins à prescrire l’azithromycine aux patients dont l’état est apparemment bon plus souvent qu’aux patients gravement malades. Les résultats préliminaires inattendus concernant la durée de séjour et la mortalité entre les groupes nous ont incités à revoir ces résultats. Tout d’abord, nous avons vérifié l’homogénéité et la comparabilité des 2 bras de traitement (ceftriaxone-clarithromycine et ceftriaxone-azithromycine) ; nous avons également supposé que nous avions sous-estimé les variables de gravité à la présentation ou que nous avions sous-estimé la présence de maladies chroniques sous-jacentes ; tous les patients ont été évalués selon le groupe de l’étude PORT. Lorsque tous les patients ont été évalués, une distribution similaire des scores de gravité a été trouvée dans les deux groupes de traitement.

Parce que notre étude suggère que le résultat pour les patients atteints de PAC qui ne nécessitent pas d’admission en USI peut dépendre du macrolide associé à la céphalosporine, certaines preuves doivent être considérées, comme suit. Tout d’abord, le taux de mortalité est significativement augmenté chez les patients âgés atteints de PAC légère ou sévère. De plus, elle peut être causée par un certain nombre d’agents pathogènes différents, inconnus et impossibles à distinguer au moment de la présentation, ce qui rend souhaitable un traitement empirique combiné. Les patients souffrant d’une pneumonie mixte due à Streptococcus pneumoniae et Chlamydia pneumoniae et chez qui le traitement antimicrobien ne ciblait que S. pneumoniae ont connu un délai de rétablissement significativement plus long que les patients ayant reçu un macrolide en plus…

Deuxièmement, il est possible qu’il existe un effet anti-inflammatoire au-delà du profil antimicrobien du médicament qui pourrait affecter l’issue précoce de la PAC, jouer un rôle dans la détermination de la durée de séjour ou éventuellement causer la mort. Il a été démontré que les macrolides affectent un certain nombre de processus impliqués dans l’inflammation, notamment la migration des neutrophiles, l’explosion oxydative des phagocytes et la production de diverses cytokines, bien que les mécanismes précis ne soient pas clairs. Ces effets ont été liés à la capacité des macrolides à s’accumuler dans les cellules des mammifères, et la littérature en décrit de nombreux exemples . Nos observations ne nous permettent pas de tirer des conclusions supplémentaires sur l’effet anti-inflammatoire de l’azithromycine par rapport à la clarithromycine car l’étude n’a pas été conçue dans ce sens. Néanmoins, le résultat favorable observé chez 383 patients traités par l’azithromycine en association avec la ceftriaxone est suffisamment encourageant pour supposer qu’il s’agit d’un excellent choix pour le traitement des patients atteints de PAC légère.

Troisièmement, l’azithromycine pénètre bien dans les voies respiratoires inférieures . Les caractéristiques pharmacocinétiques de l’azithromycine entraînent une administration moins fréquente et des traitements plus courts, par rapport aux régimes contenant de l’érythromycine ou de la clarithromycine, ce qui permet un traitement plus court . L’observance est influencée non seulement par la durée du traitement, mais aussi par la posologie relativement simple, en une prise par jour, de l’azithromycine. Un traitement de 3 jours comprend la période habituelle d’hospitalisation des patients atteints de PAC et garantit l’observance ainsi que l’administration de la dose complète d’azithromycine. De plus, l’adhésion à un régime de clarithromycine, qui est administré deux fois par jour pendant près de 10 jours, est présumée variable, car les patients atteints de PAC sortent fréquemment au cinquième jour d’hospitalisation (médiane de 7 jours d’hospitalisation dans notre série), de sorte que les patients terminent le traitement à la clarithromycine en tant que patients externes. En revanche, il est probable que le traitement de 3 jours à l’azithromycine soit terminé ; dans notre pratique, la sortie des patients avant 72 h est exceptionnelle (les patients sortis des urgences n’ont pas été inclus). Cette présomption n’invalide pas notre hypothèse selon laquelle l’azithromycine est un meilleur choix.

Quatrièmement, l’âge moyen des patients traités par l’azithromycine était étonnamment plus élevé que l’âge moyen des patients traités par la clarithromycine (71,5 contre 65,8 ans ; P < ,01). Selon les observations publiées par Fine et al. chez les personnes âgées, l’âge augmente le score de gravité, car on suppose que les patients âgés sont plus susceptibles de développer des complications graves ou une défaillance multiorganique. La présente étude montre indirectement qu’en l’absence d’autres critères de gravité ou de comorbidités, l’issue des patients âgés atteints de PAC légère est favorable. Néanmoins, le rétablissement est retardé chez ces patients, comme l’illustre la durée médiane de séjour de 7 jours.

La présente étude n’était pas randomisée ou en aveugle, mais son protocole d’étude prospective fournit une approche intéressante des stratégies empiriques, dont le principal avantage est son applicabilité aux patients âgés atteints de PAC . Même si cette étude était randomisée, l’évaluation du score PORT illustre que la distribution de la sévérité entre les groupes était équilibrée et comparable. Étant donné que les données issues d’essais prospectifs et randomisés constituent la principale source d’information pour les recommandations de traitement fondées sur des preuves, nous concluons que les résultats présentés ici devraient servir de tremplin pour d’autres études, de préférence randomisées et complétées par l’étude des cytokines ou d’autres déterminations pro-inflammatoires (protéine C-réactive, pro-calcitonine et interleukine). Ces études devraient évaluer avec plus de précision si l’utilisation de différents macrolides chez les patients âgés qui ne sont pas gravement malades pourrait améliorer l’issue de la PAC et diminuer l’exposition aux thérapies antimicrobiennes et leur coût.