Le côté obscur de la thérapie de chélation de l’Al(III) : Un nouvel espoir computationnel

Auteur : Gabriele Dalla Torre est un étudiant en doctorat (ITN-EJD-TCCM) à l’UPV/EHU

L’aluminium est le troisième élément le plus abondant dans la croûte terrestre, après l’oxygène et le silicium. En conséquence, au cours du siècle dernier, l’intervention humaine a rendu l’aluminium si hautement biodisponible que C. Exley, l’un des principaux chercheurs sur la biochimie de l’Al(III), a déclaré que nous vivons dans « l’âge de l’aluminium « 1

Néanmoins, malgré son abondance naturelle, les propriétés chimiques de l’Al(III) ont empêché sa présence dans le cycle biologique des organismes vivants ; de plus, il existe de plus en plus de preuves que l’aluminium pourrait être à l’origine d’une variété d’effets toxiques dans les systèmes biologiques, avec des risques importants pour la santé humaine.

En effet, il a été démontré que l’Al(III) rivalise efficacement avec le Mg(II) et inhibe les activités enzymatiques dépendantes du Mg(II), interférant avec l’utilisation de l’ATP. Il interfère également avec les activités enzymatiques et la sécrétion de neurotransmetteurs. L’Al(III) favorise l’hyperphosphorylation des neurofilaments normaux, et donc la dégénérescence neurofibrillaire. Il interagit avec les β-amyloïdes, contribuant à la formation d’oligomères amyloïdes puis d’agrégats protéiques insolubles. Ces derniers processus indiquent que l’ion métallique est neurotoxique, et il a été associé à des maladies neurodégénératives, comme la maladie d’Alzheimer 2

Dans ce contexte plutôt controversé, l’objectif de la thérapie par chélation est l’élimination de l’ion métallique toxique du corps humain ou l’atténuation de sa toxicité en le transformant en composés moins toxiques.

Cette situation a conduit plusieurs groupes à concentrer l’attention et à déployer des efforts en vue de l’identification d’agents chélateurs appropriés spécifiques de l’aluminium. Les principaux défis dans ce sens proviennent du fait que tous les chélateurs développés jusqu’à présent ne montrent pas une spécificité uniquement pour l’aluminium, mais aussi pour d’autres cations biologiquement fondamentaux, comme Mg(II), Zn(II) et, surtout, Fe(III). Cette situation conduit clairement à un degré de toxicité pour ces agents chélateurs, qui dépend de leur affinité envers les métaux, condition soulignée par l’utilisation médicale de l’EDTA (acide éthylènediaminetétraacétique), l’un des chélateurs de métaux les plus puissants3

En outre, en raison des propriétés spécifiques de l’ion, les systèmes contenant de l’aluminium sont expérimentalement complexes à étudier, et des informations complètes sur les caractéristiques de liaison Al(III)-ligand ou l’effet de différents substituants vers la modulation de l’affinité de liaison font encore défaut.

En réfléchissant à ces perspectives obscures, nous nous sommes interrogés :

Comment pouvons-nous identifier une nouvelle stratégie adaptée qui battrait le côté obscur de la thérapie par chélation de l’Al(III) et offrirait ainsi un avenir plus radieux à l’humanité ?

Nous avons ressenti la Force, et nous avons obtenu la réponse : c’est la chimie computationnelle !

En effet, au cours des deux dernières décennies, les améliorations matérielles et technologiques ont atteint un tel niveau qu’elles ont changé les perspectives des sciences théoriques, permettant des simulations in silico très précises et fiables dans les domaines de la biologie, de la physique et de la chimie. Ceci est particulièrement vrai pour les méthodes théoriques basées sur la chimie quantique (telles que les méthodes semi-empiriques, ab initio et la théorie de la fonction de densité) ; de nos jours, il est possible d’effectuer régulièrement des calculs quantiques à des niveaux moyens/hauts de théorie avec un temps de calcul acceptable, ce qui augmente énormément la qualité des résultats et, par conséquent, fournit des informations très précieuses qui ne peuvent pas toujours être déduites expérimentalement.

Selon ces opportunités stimulantes, nous avons décidé d’étudier, au moyen de calculs DFT de pointe et des analyses de la théorie quantique des atomes dans les molécules de Bader, deux familles d’agents chélateurs (catéchols et acides salicyliques avec différents substituants, Fig.1 et Fig.2.) qui sont bien connus pour montrer une haute affinité envers Al(III)4

Le but était de mettre en place une approche théorique qui s’adapte bien aux données expérimentales disponibles, et ensuite de l’appliquer contre des chélateurs de métaux prometteurs, afin de caractériser la nature de leur interaction avec Al(III) et de dévoiler l’effet de différents substituants vers la modulation de l’affinité de liaison.

Spécifiquement, la théorie quantique des atomes dans les molécules (QTAIM) de Bader calcule les propriétés d’un système en fonction de sa fonction d’onde ; elle peut être utilisée pour prédire la nature des interactions qui se produisent dans le système, c’est-à-dire si elles sont ioniques/électrostatiques ou covalentes. Dans notre cas, nous nous sommes intéressés à la nature des interactions Al-O (Fig.1).

Les résultats que nous avons obtenus à partir de l’analyse QTIAM étaient surprenants : bien que nous nous attendions à de fortes interactions ioniques entre l’aluminium et les ligands, en raison du fait que Al(III) est un cation chargé plus trois, nous avons constaté qu’il y a un petit degré de covalence dans ces interactions, présentes dans les deux familles de chélateurs.

De plus, et de manière plus intéressante, nous avons constaté que ce degré de covalence est modulé par l’effet opposé des substituants ; en effet, les groupes donneurs d’électrons (EDG), tels que CH3 et OCH3, se sont avérés augmenter ce degré de covalence, tandis que les groupes arracheurs d’électrons (EWG), tels que NO2, se sont avérés diminuer le caractère covalent des interactions.

Ces résultats ont été confirmés par l’analyse des indices de délocalisation (D.I., Fig.2.), qui mesurent le nombre moyen de paires d’électrons délocalisées (partagées) entre deux atomes.

Lorsque les Indices de Délocalisation Al-O sont comparés à nos énergies de liaison DFT calculées précédemment (ΔG), nous pouvons voir qu’il existe une corrélation linéaire claire entre les deux quantités (Fig2) : Les EDGs augmentent les Indices de Délocalisation du complexe et, de la même manière, augmentent l’affinité de liaison du système aluminium-chélateur. Inversement, les GDE diminuent à la fois les indices de délocalisation et l’affinité de liaison du complexe.

Nous pouvons interpréter ces résultats intéressants comme suit : Les groupes donneurs d’électrons, en « poussant » les électrons à travers le cycle aromatique, augmentent le caractère covalent de l’interaction Al-O, ce qui se traduit par des affinités de liaison plus fortes. D’autre part, les groupes retireurs d’électrons, en « attrapant » les électrons du cycle aromatique des molécules, diminuent le caractère covalent de l’interaction Al-O, ce qui se traduit par des affinités de liaison plus faibles.

En conclusion, notre travail nous a permis de caractériser la nature de l’interaction Al-ligand et le rôle des différents substituants sur la modulation de l’affinité de liaison. C’est un exemple clair de la façon dont les approches computationnelles de pointe permettent d’obtenir des informations précieuses qui peuvent augmenter les connaissances au sein de ces points obscurs où les procédures expérimentales échouent.

Présentement, notre protocole théorique validé va être appliqué à d’autres agents chélateurs Al(III) importants, tels que l’EDTA et les HPC (Fig.1).

Nous pensons que nous serons en mesure de fournir une forte aide vers l’identification et la mise au point de nouveaux chélateurs puissants de l’Al(III) qui vaincraient une fois pour toutes la cruelle tyrannie de l’aluminium.