Le rôle de l’allopregnanolone dans la dépression et l’anxiété

Les stéroïdes neuroactifs tels que l’allopregnanolone n’agissent pas seulement comme des facteurs transcriptionnels dans la régulation de l’expression des gènes après la rétro-oxydation intracellulaire en stéroïdes 5-α prégnanes, mais peuvent également modifier l’excitabilité neuronale par des interactions avec des récepteurs spécifiques de neurotransmetteurs. En particulier, certains métabolites 3α-réduits de la progestérone tels que la 3α,5α-tétrahydroprogestérone (allopregnanolone) et la 3α,5β-tétrahydroprogestérone (pregnanolone) sont de puissants modulateurs allostériques positifs du complexe des récepteurs GABA(A). Au cours des dernières années, la régulation négative de la biosynthèse des neurostéroïdes a fait l’objet d’intenses discussions pour déterminer si elle pouvait contribuer au développement des troubles anxieux et dépressifs. On a constaté que des taux réduits d’allopregnanolone dans le sang périphérique ou le liquide céphalorachidien étaient associés à la dépression majeure, aux troubles anxieux, au trouble dysphorique prémenstruel, aux symptômes négatifs de la schizophrénie ou à l’agressivité impulsive. L’importance de l’alloprégnanolone dans la régulation des émotions et son utilisation thérapeutique dans la dépression et l’anxiété pourraient ne pas impliquer uniquement des mécanismes GABAergiques, mais probablement aussi un renforcement de la neurogenèse, de la myélinisation, de la neuroprotection et des effets régulateurs sur la fonction de l’axe HPA. Certains obstacles pharmacocinétiques limitent l’utilisation thérapeutique des neurostéroïdes naturels (faible biodisponibilité, oxydation en cétone). Jusqu’à présent, les stéroïdes neuroactifs synthétiques n’ont pas pu être établis dans le traitement des troubles anxieux ou de la dépression. Cependant, la protéine translocatrice (18 kDa) (TSPO), qui joue un rôle important dans la neurostéroïdogenèse, a été identifiée comme une nouvelle cible potentielle. Les ligands de la TSPO tels que le XBD 173 augmentent la neurostéroïdogenèse et ont des effets anxiolytiques avec un profil d’effets secondaires favorable.