Lecanemab
Résultats
Un essai multicentrique de phase 1 a testé la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de doses intraveineuses uniques et multiples de BAN2401 chez 80 personnes atteintes de MA légère à modérée. Les changements dans les niveaux d’Aβ ont également été mesurés. Le BAN2401 a été bien toléré à toutes les doses testées, jusqu’à 10mg/kg toutes les deux semaines pendant quatre mois, avec des anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde (ARIA-E, ARIA-H) survenant à la même fréquence dans les groupes placebo et BAN2401. L’anticorps a pénétré dans le LCR et a montré une exposition dose-dépendante, avec toutefois une demi-vie d’élimination sérique courte de sept jours et aucun effet clair sur les biomarqueurs du LCR. Les résultats ont été officiellement publiés (Logovinsky et al., 2016).
Par la suite, un essai américain de phase 2, d’une durée de 18 mois, a testé cinq doses intraveineuses différentes de BAN2401 dans un plan adaptatif bayésien. L’allocation des inscrits ultérieurs aux différents groupes a été ajustée en réponse à des analyses intermédiaires fréquentes, la première devant être effectuée fin 2015 après l’entrée des 196 premiers patients dans l’essai, puis à chaque fois que 50 personnes supplémentaires s’étaient inscrites (pour une description détaillée de cette conception innovante de l’essai, voir Satlin et al., 2016). Cet essai a recruté 856 personnes qui présentaient soit une MA de stade précoce telle que définie par les critères de diagnostic proposés par la NIA-AA, soit une déficience cognitive légère due à la MA, soit qui répondaient aux critères de la NIA-AA pour une MA probable et dont le diagnostic a été confirmé par une TEP amyloïde positive. Comme résultats primaires, l’essai a mesuré le changement à 12 mois par rapport à la ligne de base dans le nouveau composite ADCOMS de tests cognitifs (Wang et al., 2016), et la sécurité.
En 2017, les sponsors ont annoncé que BAN2401 n’avait montré aucun bénéfice cognitif à ce point de temps de 12 mois. Cependant, les conditions de futilité n’avaient pas non plus été remplies lors des 17 analyses intermédiaires menées jusqu’alors. Par conséquent, l’essai a continué jusqu’au recrutement complet de 856 participants, et jusqu’à la période de traitement complète de 18 mois (nouvelles de décembre 2017). En février 2018, le protocole de l’essai a été modifié pour offrir jusqu’à cinq ans de traitement supplémentaire dans une phase d’extension ouverte, dans laquelle le changement sur l’ADCOMS sera mesuré à chaque visite. Les résultats de la phase de traitement en aveugle sur 18 mois étaient attendus pour la fin de l’année 2018.
Les promoteurs ont annoncé les résultats de première ligne de la phase de traitement en aveugle sur 18 mois en juillet 2018 (voir actualités). La dose d’anticorps la plus élevée, soit 10 mg/kg deux fois par mois, a ralenti la progression sur l’ADCOMS et réduit l’accumulation d’amyloïde dans le cerveau, selon un communiqué de presse de BioArctic.
Les résultats complets de cette étude de phase 2b ont été présentés à l’AAIC (actualités de juillet 2018). L’anticorps a réduit l’amyloïde cérébrale jusqu’à 93 % dans le groupe ayant reçu la dose la plus élevée. Cette dose a ralenti le déclin cognitif de 47 % sur l’ADAS-Cog, et de 30 % sur l’ADCOMS. La dose immédiatement inférieure, 10 mg/kg par mois, a montré une tendance au ralentissement du déclin cognitif qui n’était pas statistiquement significative. Dans une analyse du LCR d’un sous-groupe de patients, le traitement a provoqué une augmentation dose-dépendante de l’Aβ42 dans le LCR. Les examens IRM ont permis de détecter une ARIA chez un peu moins de 10 % des participants dans l’ensemble, et chez moins de 15 % des personnes atteintes d’ApoE4 dans le groupe recevant la dose la plus élevée. La plupart des occurrences d’ARIA étaient asymptomatiques.
Les résultats ont été compliqués par la distribution inégale des porteurs d’ApoE4 entre les groupes placebo et traitement, qui a été causée par une demande de l’EMA pendant l’essai. Une analyse de sous-groupe, présentée lors de la conférence Clinical Trials on Alzheimer Disease, a suggéré que le bénéfice du traitement n’était pas dû à ce déséquilibre (actualité Nov 2018).
Une extension ouverte de cet essai réinscrit ses participants pour délivrer la dose d’anticorps la plus élevée pendant deux ans au total. Comme indiqué à AD/PD 2019 à Lisbonne, au Portugal, Eisai/Biogen prévoient de traiter jusqu’à 250 personnes dans le cadre de cette extension, qui se déroulera jusqu’en août 2021 (actualité de mai 2019). Les données de base de 35 participants ont suggéré que la charge amyloïde cérébrale était restée stable pendant une pause de deux ans dans le dosage de l’anticorps, mais que la cognition a décliné lorsque BAN2401 a été arrêté (actualités de décembre 2019). Les données d’imagerie cérébrale à un an de 76 participants, présentées lors de la conférence CTAD 2020, ont indiqué que les personnes précédemment traitées par placebo présentaient d’importantes diminutions de l’amyloïde cérébral depuis leur entrée dans l’OLE, tandis que celles précédemment traitées par anticorps maintenaient un faible taux d’amyloïde cérébral. L’incidence de l’ARIA-E était comparable à celle de l’étude principale. La plupart des ARIA-E étaient asymptomatiques et se sont résorbés en quatre à douze semaines. La poursuite du dosage des personnes présentant un ARIA-E léger à modéré n’a semblé présenter aucun problème de sécurité supplémentaire (actualité Nov 2020).
En mars 2019, Eisai a débuté un essai de phase 3 appelé Clarity AD, qui sera mené sur 250 sites à travers le monde. Il vise à recruter 1 566 personnes atteintes de MA symptomatique précoce, qui recevront 10 mg/kg de médicament ou un placebo toutes les deux semaines pendant 18 mois, suivis d’une extension ouverte de deux ans. Le principal résultat de l’étude principale est la modification du CDR-sb à 18 mois, avec des résultats secondaires concernant l’amyloïde cérébrale, l’ADCOMS et la sous-échelle ADAS-Cog14. Dans la phase d’extension, les résultats primaires seront le changement dans le CDR-sb ainsi que la sécurité. Le changement des biomarqueurs du LCR neurogranine, chaîne légère des neurofilaments, Aβ(1-42), tau total et phospho-tau depuis le début de l’étude jusqu’à 45 mois figurait initialement comme un résultat primaire dans l’enregistrement de l’essai, mais cela a été abandonné en juillet 2019. Les biomarqueurs du plasma et du LCR, ainsi que la TEP amyloïde et tau, seront évalués dans des sous-études longitudinales facultatives. En octobre 2020, l’essai avait randomisé 1 222 participants, avec des scores démographiques et cognitifs similaires à ceux de l’étude de phase 2 (actualité de novembre 2020). L’essai doit se poursuivre jusqu’en 2024.
En février 2020, l’Alzheimer’s Therapeutic Research Institute a annoncé que l’Alzheimer’s Clinical Trial Consortium (ACTC) mènerait une vaste étude BAN2401 cofinancée par le NIH et Eisai (communiqué de presse). Appelée AHEAD 3-45, cette étude de phase 3 a débuté en juillet 2020. Il s’agit d’un essai de quatre ans qui comprend deux sous-études sur un total de 1 400 personnes qui sont cognitivement normales mais qui présentent un taux élevé d’amyloïde dans le cerveau. A3 recrutera 400 personnes dont le taux d’amyloïde est inférieur au seuil de positivité à l’échelle du cerveau ; elles recevront 5 mg/kg titrant jusqu’à 10 mg/kg de BAN2401 ou un placebo toutes les quatre semaines pendant 216 semaines, et leur principal résultat sera la modification de la TEP de l’amyloïde cérébrale à ce moment-là. L’étude A45 recrutera 1 000 participants dont le scanner TEP amyloïde est positif. Ils recevront du BAN2401 à raison de 10 mg/kg toutes les deux semaines pendant 96 semaines, puis 10 mg/kg toutes les quatre semaines jusqu’à la semaine 216. Leur principal résultat est le changement par rapport à la ligne de base du score PACC5 (Preclinical Alzheimer Cognitive Composite 5), également à la semaine 216. Les résultats secondaires pour l’étude A45 comprennent la modification de la TEP de l’amyloïde cérébrale et de la fonction cognitive. Les deux études mesureront le changement de la TEP tau comme résultat secondaire.
Pour tous les essais cliniques du BAN2401, voir clinicaltrials.gov.
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