L’effet de l’amiodarone sur l’anticoagulation de la warfarine : une étude de cohorte nationale basée sur un registre impliquant la population suédoise

Discussion

Dans la présente étude, portant sur 754 patients, nous avons constaté que l’initiation de l’amiodarone augmentait transitoirement l’INR moyen de 2.6 à 3,1. La proportion de patients ayant un INR suprathérapeutique supérieur à 3 a été multipliée par 3, passant de 12 à 37 %. La proportion de patients ayant un INR > 4 a augmenté encore plus (6 fois), passant de 0,9% à 5,5%. La diminution moyenne subséquente de la dose de warfarine a été de 25%.

Il existe plusieurs études bien réalisées utilisant des facteurs génétiques et cliniques tels que la comédication pour prédire une dose initiale adéquate de warfarine 10-12. Cependant, les données longitudinales sur l’effet de l’introduction de l’amiodarone chez les patients sous un régime stable de warfarine sont rares. Sanoski et al. ont étudié l’introduction de différentes doses d’entretien d’amiodarone chez 43 patients sous warfarine. Cependant, en raison de la conception prospective et des efforts explicites pour maintenir l’INR stable dans le cadre de l’étude, contrairement à notre approche rétrospective et naturaliste, aucun effet concernant les changements de l’INR n’a été noté au cours du suivi 14. Lu et al. ont étudié rétrospectivement 70 patients sous traitement simultané par warfarine et amiodarone. L’étude a montré un risque relatif de 1,36 pour les individus sous traitement combiné d’atteindre un INR suprathérapeutique de > 5 par rapport aux individus sous warfarine seule. Bien que l’étude ait montré que le risque était plus prononcé au cours des 12 premières semaines de traitement par amiodarone, il n’a pas été possible de stratifier le risque au cours de cette période 13.

La présente enquête sur la population suédoise confirme un risque élevé de valeurs INR suprathérapeutiques au cours des 12 premières semaines et, fait important, indique que ce risque culmine 3 semaines après l’initiation de l’amiodarone (Fig. 3). Ceci illustre l’importance d’une surveillance étroite de l’INR après l’initiation de l’amiodarone chez les patients sous warfarine. Dans le but de décrire la surveillance de l’anticoagulation, nous avons étudié la proportion de patients dont l’INR a été contrôlé au cours des premières semaines suivant l’initiation de l’amiodarone. Un tiers des patients n’avaient pas fait mesurer leur INR dans la semaine suivant l’initiation de l’amiodarone, et un patient sur 10 n’avait pas encore fait contrôler son INR après 2 semaines de traitement avec le médicament potentiellement interactif. Bien qu’indiquant un assez bon degré de surveillance, ces résultats suggèrent que la sensibilisation de certains prescripteurs à l’interaction peut être limitée, exposant ainsi les patients à un risque inutile de saignements indésirables.

Dans la présente étude, la réduction moyenne de la dose de warfarine, 25 semaines après l’initiation de l’amiodarone, était de 25%. Nos résultats sont à peu près en accord avec certaines études précédentes 5, 11, 14 mais pas toutes 15, 16, 24. Cette divergence peut s’expliquer par divers facteurs, tels que des différences dans la conception des études, les traditions locales de surveillance clinique et les doses d’entretien de l’amiodarone. En outre, une partie de la variation peut être le résultat du hasard, car quelques-unes des études susmentionnées étaient plutôt petites. L’étude prospective de Sanoski et al. est intéressante car la diminution de la dose de warfarine était de 44% après seulement 7 semaines. Après 12 mois, la diminution de la dose de warfarine par rapport à la ligne de base n’était que de 19 %. L’effet d’interaction initial considérablement plus important est remarquable mais peut refléter l’utilisation d’une dose de charge plutôt importante d’amiodarone d’environ 900 mg/jour, et une augmentation rapide ultérieure de la dose de warfarine, suivie d’une dose d’entretien plus modeste inférieure à 250 mg/jour-1. La diminution de l’observance du traitement par l’amiodarone prescrit peut être une autre explication 14. Bien que les niveaux des doses de warfarine n’aient pas été quantifiés dans l’article de Lu et al, il est intéressant de noter qu’il indique un schéma similaire 13. La progression opposée observée dans notre étude avec des doses de warfarine qui continuent de diminuer tout au long de la période d’étude peut en partie refléter un retard dans la réponse à l’INR élevé observé dans la période correspondante.

La fréquence de la surveillance de l’INR au cours de la première et de la deuxième semaine après l’initiation de l’amiodarone était de 67% et 90%. Ces résultats contrastent avec nos données récemment publiées sur l’anticoagulation après l’initiation de la carbamazépine, un autre médicament ayant un grand potentiel d’interaction avec la warfarine, où les chiffres correspondants étaient de 54% et 79% 22. Les résultats peuvent donc indiquer une plus grande sensibilisation au risque d’initier l’amiodarone, diminuant la proportion de patients exposés à une anticoagulation accrue dans la population suédoise. Cependant, une proportion considérable de patients est toujours exposée à un INR suprathérapeutique et il existe un besoin évident de surveillance plus étroite et d’ajustement de la dose en temps opportun après l’initiation de l’amiodarone. La fréquence optimale de surveillance n’a pas été déterminée mais, d’après notre expérience clinique, elle pourrait être proche d’une fois tous les 3 à 4 jours jusqu’à ce que les valeurs de l’INR soient stabilisées. Pendant cette période d’adaptation, les prescripteurs doivent s’attendre à devoir diminuer la dose de warfarine. Des diminutions préventives des doses de 25 à 65 % ont été suggérées 14-16. Bien que, en gardant à l’esprit la grande variabilité interindividuelle, il puisse être difficile d’énoncer un ajustement fixe de la dose, les données actuelles suggèrent une réduction moyenne de 25%.

La grande taille de l’étude est un avantage qui se traduit par une plus grande précision avec des intervalles de confiance étroits et une description claire de la progression longitudinale des INR et des doses de warfarine. La capacité de traiter les changements intra- plutôt qu’inter-individuels est un atout important de l’étude actuelle. Non seulement cela améliore la puissance statistique, mais cela réduit également le risque de confusion puisque chaque individu a été utilisé comme son propre contrôle. Par exemple, si l’ethnicité peut différer entre deux sujets d’étude 10, elle reste évidemment constante pour chaque individu et n’influence pas les analyses.

Il y a quelques limitations pertinentes à considérer. L’utilisation des données des registres limite la quantité d’informations disponibles pour chaque patient. Par exemple, bien que le registre des médicaments utilisés présente l’avantage de fournir des données sur les médicaments dispensés plutôt que prescrits, le niveau réel d’adhésion au médicament ne peut être déterminé. Cependant, en n’incluant que les patients ayant reçu une deuxième et une troisième dispensation d’amiodarone, nous pensons que le niveau d’adhésion dans la cohorte analysée est nettement plus élevé. En outre, les informations sur la dose d’amiodarone n’ont pas pu être incluses dans l’analyse, ce qui constitue dans une certaine mesure une limitation de cette étude. D’autres études ont montré que la dose d’amiodarone est inversement corrélée à la dose de warfarine 14, 24. Cependant, l’initiation de l’amiodarone en Suède est strictement standardisée. Ainsi, pour l’amiodarone administré par voie orale, utilisé pour la plupart des individus souffrant de fibrillation auriculaire (l’indication de la majorité des individus en co-médication avec l’amiodarone), au cours de la première et de la deuxième semaine, des doses de charge quotidiennes de 600 et 400 mg sont recommandées. A partir de la troisième semaine, une dose d’entretien de 200 mg par jour est délivrée à la grande majorité des patients 25. Par conséquent, la progression initiale de l’INR et des niveaux de dose est susceptible de refléter l’effet de la dose de charge, tandis que la diminution ultérieure de la dose de warfarine à 25 semaines reflète celle d’une dose d’entretien d’environ 200 mg d’amiodarone. Pour s’assurer de n’inclure que les utilisateurs stables de warfarine avec une nouvelle initiation d’amiodarone qui n’ont pas reçu d’autres médicaments potentiellement interactifs, une proportion relativement faible de la population initialement examinée (754 sur 5446) a été incluse dans l’analyse. Bien que cette perte soit méthodologiquement justifiée, un biais de sélection ne peut être exclu. Par exemple, il est possible que certains patients aient abandonné le traitement à l’amiodarone en raison d’une interaction plus grave entre l’amiodarone et la warfarine. Si c’est le cas, l’ampleur de l’interaction pourrait théoriquement avoir été sous-estimée.

Enfin, les bases de données utilisées dans l’étude ne comprenaient pas d’informations sur les événements hémorragiques dans la cohorte et, par conséquent, nous n’avons pas pu analyser l’impact clinique de l’effet d’interaction (voir Fig. 1). Cependant, il est raisonnable de supposer que l’exposition à un INR supérieur à l’intervalle thérapeutique entraîne un risque accru de saignement, et en effet, l’utilisation concomitante de la warfarine et de l’amiodarone a été associée à un risque accru d’hospitalisations liées à des saignements 9.

En conclusion, bien que les doses de warfarine chez la plupart des patients aient été ajustées de manière adéquate, plus d’un patient sur trois initiant un co-traitement par amiodarone a été exposé à un effet anticoagulant suprathérapeutique dans les 3 semaines. Afin d’éviter davantage les hémorragies graves inutiles, l’initiation de l’amiodarone devrait être accompagnée d’une surveillance plus étroite de l’INR, en prévoyant une réduction moyenne de la dose de 25 %.