Les alternatives aux antibiotiques : Pourquoi et comment

Le problème de la résistance aux antibiotiques est causé par l’évolution et le transfert de gènes qui confèrent une résistance aux antibiotiques médicalement importants dans les agents pathogènes humains. L’acquisition de ces gènes de résistance par les agents pathogènes complique le traitement des maladies, augmente les coûts des soins de santé, ainsi que la morbidité et la mortalité chez les humains et les animaux. Comme la résistance aux antibiotiques continue d’évoluer, les antibiotiques dits de dernier recours deviennent encore plus précieux. Réduire ou empêcher la dissémination des gènes de résistance aux antibiotiques dans les agents pathogènes humains est actuellement d’une grande importance internationale.

Les facteurs complexes qui ont conduit au problème de la résistance aux antibiotiques sont révélés lors de l’examen des solutions potentielles pour réduire ou prévenir ce problème. Tout d’abord, plus de 70 ans d’utilisation d’antibiotiques ont déjà sélectionné des gènes de résistance aux antibiotiques divers et très mobiles chez les pathogènes humains et les bactéries apparentées. Ces bactéries résistantes se propagent dans l’environnement par l’intermédiaire de l’eau, de l’air, de la faune et de l’homme. Des stratégies d’atténuation ciblées sont donc nécessaires pour réduire la dissémination dans l’environnement des bactéries résistantes aux antibiotiques à partir des « points chauds » de développement potentiel de la résistance. Deuxièmement, les gènes de résistance très mobiles peuvent être transférés horizontalement d’une bactérie à une autre. Les événements de transfert de gènes de résistance peuvent être stimulés par les antibiotiques eux-mêmes. Par conséquent, l’utilisation prudente des antibiotiques est une stratégie d’atténuation potentielle pour ralentir la propagation des gènes de résistance entre les bactéries. Enfin, de nouveaux gènes de résistance qui ne sont pas encore cliniquement pertinents peuvent émerger des vastes réservoirs de bactéries environnementales et commensales en raison de la pression sélective. Par rapport aux gènes de résistance sélectionnés de manière anthropogénique, ces gènes de résistance ne se trouvent pas couramment sur des éléments génétiques mobiles (EGM), et ils doivent donc passer par plusieurs étapes de sélection sur des EGM, tels que des intégrons, des transposons et des plasmides, avant d’arriver dans un pathogène humain. Un exemple de ce phénomène est l’émergence des bêta-lactamases à spectre étendu CTX-M-5, cliniquement pertinentes et véhiculées par des plasmides, à partir du chromosome de la bactérie commensale Kluyvera ascorbata. La prudence en matière d’antibiotiques est également importante pour diminuer la pression sélective pour l’émergence éventuelle de gènes de résistance aux antibiotiques encore inconnus.

La prudence en matière d’antibiotiques est l’utilisation d’antibiotiques uniquement lorsqu’ils sont expressément nécessaires et à la dose la plus appropriée pour le traitement de la maladie. Il s’agit d’un concept nébuleux et difficile à définir – en particulier dans les cas de santé humaine, lorsque la santé de l’individu, et non de la population, est d’une importance immédiate. Néanmoins, la disponibilité d’alternatives efficaces aux antibiotiques est un élément central de l’application de la prudence en matière d’antibiotiques. L’utilisation d’alternatives aux antibiotiques pour promouvoir la santé et réduire les maladies diminuera l’utilisation des antibiotiques, diminuant ainsi la pression sélective pour l’émergence et la transmission de gènes de résistance aux antibiotiques.

Les antibiotiques sont utilisés pour le traitement et la prévention des maladies chez les humains et les animaux. Historiquement, les antibiotiques ont également été utilisés pour améliorer la promotion de la croissance des animaux destinés à l’alimentation, bien que cette pratique ne soit plus autorisée aux États-Unis. Ces usages multiples peuvent être pris en charge par diverses alternatives, dont certaines sont présentées dans le tableau 1 .

De nombreuses alternatives aux antibiotiques existent pour traiter des maladies spécifiques, notamment la bactériophagie , les bactéries prédatrices , les bactériocines et l’exclusion compétitive des agents pathogènes . Malheureusement, aucune n’a démontré de façon constante une efficacité comparable à celle des traitements antibiotiques. L’avantage de ces approches, cependant, est que seule la bactérie pathogène est visée par le traitement, et non les autres membres des communautés microbiennes commensales et bénéfiques de l’hôte. Cela contraste avec la plupart des antibiotiques, qui ont généralement des effets collatéraux sur les bactéries commensales en plus de la cible pathogène. La poursuite du développement de ces approches spécifiques pour le traitement des maladies est justifiée pour améliorer la délivrabilité, la puissance et la fiabilité en tant qu’alternatives aux antibiotiques.

La thérapie par bactériophage, ou phage, est parmi les alternatives aux antibiotiques les plus étudiées pour le traitement des maladies. Les virus phagiques infectent les bactéries, et l’utilisation des phages pour traiter les maladies bactériennes est étudiée depuis plus d’un siècle. Plusieurs produits thérapeutiques à base de phages sont disponibles et utilisés en Europe de l’Est, mais leur efficacité variable tend à les empêcher d’être commercialisés aux États-Unis. Les avantages de la thérapie par les phages comprennent la spécificité pour une population bactérienne cible et l’efficacité sur les infections topiques ou muqueuses. Parmi les inconvénients : la thérapie nécessite la connaissance de la bactérie cible et des populations suffisamment élevées de cette dernière, et une résistance peut se développer. Il faudrait donc mettre à jour le phage thérapeutique.

Bien que le traitement des maladies soit l’utilisation la plus évidente des antibiotiques, une grande partie des antibiotiques sont utilisés pour la prévention des maladies. Chez les porcs, environ la moitié de l’utilisation des antibiotiques est destinée à la prévention des maladies . La prévention des maladies, tant chez les humains que chez les animaux, a progressé grâce aux connaissances actuelles en matière d’hygiène et de nutrition. L’amélioration continue de l’hygiène et de la nutrition, notamment dans l’élevage, contribuera à réduire l’utilisation des antibiotiques. En plus de ces interventions apparemment primitives, les développements moléculaires tels que la vaccination ont contribué à réduire les infections bactériennes primaires et secondaires qui auraient nécessité l’utilisation d’antibiotiques. Les vaccins continuent d’être l’un des moyens les plus importants de prévenir les infections.

Une autre intervention prometteuse est l’utilisation d’immunothérapies, qui sont des molécules qui stimulent le système immunitaire de l’hôte pour prévenir généralement la maladie à des moments propices aux infections. Un immunothérapeutique réussi en santé humaine est le pegfilgrastim, un facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) qui est utilisé pour induire la production de neutrophiles chez les patients sous chimiothérapie ayant un faible nombre de neutrophiles. Le maintien d’un nombre approprié de neutrophiles dans le sang aide le système immunitaire à prévenir les infections. Les immunothérapies ont également été exploitées à des fins agricoles avec le pegbovigrastim, un G-CSF bovin qui est administré aux bovins avant la mise bas pour stimuler le système immunitaire et réduire l’incidence des mammites. L’avantage de ces immunothérapies est qu’elles renforcent généralement le système immunitaire pour prévenir les maladies infectieuses. L’inconvénient est que le moment de l’administration doit être précis, ce qui constitue un défi potentiel pour les applications à la ferme.

Enfin, l’utilisation de pro-, pré- ou synbiotiques pour moduler la communauté microbienne intestinale vers la santé a démontré une efficacité inconstante . Les probiotiques sont des organismes vivants qui sont intentionnellement donnés à un hôte et qui sont typiquement connus comme de « bonnes » bactéries, les prébiotiques sont des précurseurs moléculaires pour augmenter la présence du « bon » microbiote intestinal existant d’un hôte, et les synbiotiques sont une combinaison des deux. Tous ces « -biotiques » sont conçus pour agir sur le microbiote intestinal de manière à améliorer la santé. Cependant, la communauté microbienne intestinale des mammifères est un consortium complexe de plus de 500 espèces bactériennes différentes, et les chercheurs ne connaissent pas actuellement le mécanisme précis par lequel chaque membre contribue à la santé de l’hôte. Ce manque de compréhension contribue probablement aux résultats variables de la modulation de la communauté microbienne intestinale comme alternative aux antibiotiques. L’étude de l’interaction des bactéries intestinales entre elles et avec leurs hôtes animaux est actuellement un domaine de recherche actif dans le monde entier.

En résumé, les solutions au problème de la résistance aux antibiotiques sont multiples et comprennent la réduction de l’utilisation des antibiotiques via l’utilisation de produits alternatifs. Aucune alternative ne remplacera toutes les utilisations des antibiotiques, car une variété de méthodes spécifiques et générales sont nécessaires à la fois pour prévenir et traiter les maladies. Les immunothérapies, les vaccins et la modulation du microbiote intestinal pourraient figurer parmi les approches les plus prometteuses.

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1. Stokes, H. W., et M. R. Gillings. 2011. Flux de gènes, éléments génétiques mobiles et le recrutement de gènes de résistance aux antibiotiques dans les agents pathogènes gram-négatifs. FEMS Microbiology Reviews 35(5):790-819. https://doi.org/10.1111/j.1574-6976.2011.00273.x
2. Humeniuk, C., G. Arlet, V. Gautier, P. Grimont, R. Labia, et A. Philippon. 2002. ß-lactamases de Kluyvera ascorbata, progéniteurs probables de certains types CTX-M codés par plasmide. Agents antimicrobiens et chimiothérapie 46(9):3045-3049. https://doi.org/10.1128/AAC.46.9.3045-3049.2002
3. Allen, H. K., U. Y. Levine, T. Looft, M. Bandrick, et T. A. Casey. 2013. Traitement, promotion, agitation : Antibiotic alternatives in food-producing animals. Trends in Microbiology 21(3):114-119. https://doi.org/10.1016/j.tim.2012.11.001
4. Chan, B. K., S. T. Abedon, et C. Loc-Carrillo. 2013. Les cocktails de phages et l’avenir de la phagothérapie. Future Microbiology 8(6):769-783. https://doi.org/10.2217/fmb.13.47
5. Kadouri, D. E., K. To, R. M. Q. Shanks, et Y. Doi. 2013. Les bactéries prédatrices : Un allié potentiel contre les agents pathogènes gram-négatifs multirésistants. PLoS One 8(5):e63397. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063397
6. Cotter, P. D., R. P. Ross, et C. Hill. 2013. Bactériocines-une alternative viable aux antibiotiques ? Nature Reviews Microbiology 11:95-105. https://doi.org/10.1038/nrmicro2937
7. Schneitz, C. 2005. L’exclusion compétitive dans la volaille–30 ans de recherche. Contrôle des aliments 16(8):657-667. https://doi.org/10.1016/j.foodcont.2004.06.002
8. Abedon, S. T., S. J. Kuhl, B. G. Blasdel, et E. M. Kutter. 2011. Traitement par phage des infections humaines. Bacteriophage 1(2):66-85. https://doi.org/10.4161/bact.1.2.15845
9. Apley, M. D., E. J. Bush, R. B. Morrison, R. S. Singer, et H. Snelson. 2012. Estimations de l’utilisation des antimicrobiens dans l’alimentation des porcs dans la production porcine aux États-Unis. Foodborne Pathogens and Disease 9(3):272-279. Disponible à : http://singerepidemiology.org/publication/use-estimates-of-in-feed-antimicrobials-in-swine-production-in-the-united-states/ (consulté le 31 août 2020).
10. Système national de surveillance de la santé animale. 2015. Porcs 2012 : Partie II : Référence de la santé porcine et de la gestion de la santé aux États-Unis, 2012. Fort Collins, CO : Département américain de l’agriculture. Disponible à : https://www.aphis.usda.gov/animal_health/nahms/swine/downloads/swine2012/Swine2012_dr_PartII.pdf (consulté le 27 janvier 2017).
11. Molineux, G. 2004. La conception et le développement du pegfilgrastim (PEG-rmetHuG-CSF, Neulasta®). Current Pharmaceutical Design 10(11):1235-1244. https://doi.org/10.2174/1381612043452613
12. Gaggia, F., P. Mattarelli, et B. Biavati. 2010. Probiotiques et prébiotiques dans l’alimentation animale pour une production alimentaire sûre. International Journal of Food Microbiology 141:S15-S28. https://doi.org/10.1016/j.ijfoodmicro.2010.02.031