Les composés d’AMPAKINE un nouveau traitement potentiel pour la dépression respiratoire

La dépression respiratoire induite par les médicaments est une condition potentiellement mortelle causée par les médicaments analgésiques, hypnotiques et d’anesthésie. Bien qu’il s’agisse d’une cause majeure de décès par surdosage de certaines classes de médicaments abusés, la dépression respiratoire survient également au cours de procédures normales, supervisées par un médecin, telles que l’anesthésie chirurgicale, l’analgésie postopératoire, et à la suite de la gestion ambulatoire normale de la douleur due au cancer, aux accidents ou aux maladies.

La majorité des événements indésirables survenant avec ces médicaments ont lieu pendant la période d’ajustement de la dose, lorsque deux dépresseurs du système nerveux central ou plus sont pris ensemble, ou lorsque les patients prennent les médicaments prescrits d’une manière non prévue par leur médecin.

Bien que seulement 0,5 % à 1,2 % du total des événements indésirables causés par les médicaments sur ordonnance soient de nature respiratoire, ces effets secondaires graves représentent 25 % à 30 % des décès d’origine médicamenteuse. Les opiacés et les barbituriques sont les principales classes de médicaments responsables de ces effets. Les opiacés comprennent les médicaments antidouleur classiques que sont la morphine, le fentanyl et la codéine, ainsi que les produits apparentés que sont la vicodine, l’hydrocodone et l’oxycontin. Les barbituriques comprennent les sédatifs amobarbital, aprobarbital, butabarbital, pentobarbital et autres. Les troubles du sommeil sont un autre facteur commun de prédisposition à la dépression respiratoire, connue dans ce cas sous le nom d’apnée du sommeil.

À l’heure actuelle, la seule façon de contrer la dépression respiratoire induite par les opiacés est d’administrer des antagonistes des récepteurs opiacés, des médicaments qui bloquent l’efficacité de l’analgésie opiacée. Bien que cette approche puisse prévenir un effet secondaire grave ou même la mort, elle réduit considérablement l’efficacité des médicaments administrés pour la gestion de la douleur sévère.

Les chercheurs de l’Université d’Alberta (Edmonton, AB) et de Cortex Pharmaceuticals (Irvine, CA) pensent que les médicaments AMPAKINE peuvent fournir une protection contre la dépression respiratoire induite par les médicaments, tout en permettant simultanément au sédatif ou à l’analgésique de continuer à agir comme prévu.

Le médicament testé dans cette étude appartient à une nouvelle classe de molécules connues sous le nom de composés AMPAKINE développés par Cortex Pharmaceuticals, Inc. situé à Irvine, en Californie. Les composés AMPAKINE agissent sur le récepteur excitateur le plus courant dans le cerveau, le récepteur AMPA de type Glutamate, dont il a été démontré dans des modèles de rongeurs qu’il renforce la protéine propre au cerveau pour améliorer les déficits des mécanismes de mémoire liés à l’âge. Dans les modèles de primates, les composés d’AMPAKINE ont reproduit les études menées sur les rongeurs et, chez les adultes souffrant du trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité, une amélioration clinique et statistique significative de l’attention et une diminution de l’hyperactivité ont été observées. Les recherches menées à l’Université de l’Alberta prouvent qu’une autre indication importante d’AMPAKINE est de stimuler des zones primitives du cerveau appelées le complexe pré-Botzinger responsable de la respiration, sans provoquer d’effets secondaires. Le Complexe pré-Botzinger a généré des oscillations liées à la respiration similaires à celles générées par le tronc cérébral entier in vitro, et des neurones avec des propriétés de type pacemaker dépendant du voltage qui ont été identifiés dans cette région du cerveau.

Dans une étude publiée en 2006, le Dr John J. Greer de l’U. Alberta a démontré que certains composés AMPAKINE améliorent la pulsion respiratoire et le rythme respiratoire au niveau du tronc cérébral contenant le complexe de pré-Botzinger chez des rats de laboratoire dont le rythme respiratoire a été volontairement supprimé par l’administration de dépresseurs du système nerveux central.

Le Dr Greer a constaté que la dépression respiratoire induite par ces agents peut être inversée ou prévenue chez les animaux de laboratoire avec un médicament expérimental AMPAKINE, sans réduction du soulagement de la douleur ou de la sédation.

Greer et ses collègues ont traité des rats avec le fentanyl, un analgésique opioïde, ou le Phenobarbital, un sédatif barbiturique, tous deux couramment prescrits aux Etats-Unis. Greer a utilisé une technique appelée pléthysmographie, qui mesure le flux sanguin dans tout le corps, pour déterminer le niveau de détresse respiratoire causé par les médicaments. Lorsque les rats drogués ont été traités avec l’AMPAKINE , la détresse respiratoire a rapidement disparu. Le médicament a fonctionné aussi bien chez les rats nouveau-nés que chez les rats adultes. Il est intéressant de noter que le médicament seul n’a pas affecté le flux sanguin chez les animaux non traités avec les médicaments sédatifs, et que l’administration du médicament n’a pas provoqué d’éveil notable chez les animaux.

Greer a conclu, dans une étude publiée dans le numéro du 20 septembre 2006 de l’American Journal of Respiratory Critical Care Medicine, que le CX546, « inverse efficacement la dépression respiratoire induite par les opioïdes et les barbituriques sans inverser la réponse analgésique. »

« Ces résultats ouvrent la possibilité réelle de combiner un composé ampakine avec des barbituriques ou des opiacés couramment prescrits afin de réduire la probabilité d’une dépression respiratoire potentiellement mortelle », a noté expliqué Roger G. Stoll, Ph.D., président du conseil, président et chef de la direction de Cortex.

Cortex Pharmaceuticals a conclu un accord de licence de brevet avec l’Université de l’Alberta pour cette nouvelle application respiratoire de l’utilisation des composés AMPAKINE. Selon les termes de la licence, Cortex évaluera un certain nombre de nouveaux composés AMPAKINE à faible et à fort impact pour une gamme de nouvelles applications respiratoires, telles que, la dépression respiratoire induite par les opiacés et les barbituriques pour commencer et d’autres à nommer à une date ultérieure. En retour, Cortex fournira à l’Université un paiement initial non divulgué, une compensation par étapes et des redevances provenant de la commercialisation de médicaments AMPAKINE spécifiques approuvés pour toute indication thérapeutique et/ou prophylactique associée à la dépression respiratoire . Le Dr Greer, qui a déposé avec succès un brevet pour l’utilisation des médicaments AMPAKINE pour ces indications respiratoires, recevra plusieurs années de financement de soutien à la recherche de la part de Cortex.

Cortex se concentre sur les nouvelles thérapies médicamenteuses pour les troubles neurologiques et psychiatriques. Ses principaux composés appartiennent à deux classes d’ampakines, qui agissent sur les récepteurs AMPA du cerveau. Environ 85 % des neurones qui gèrent l’activité électrique du cerveau le font par le biais de ce récepteur, qui contrôle le trafic du neurotransmetteur glutamate. Les molécules d’ampakine se lient au récepteur AMPA, ce qui fait que son canal glutamate reste ouvert plus longtemps, permettant ainsi à davantage de glutamate de pénétrer dans la cellule. Par conséquent, les ampakines provoquent une amplification des signaux au niveau des connexions entre les cellules du cerveau.

La perte de ces connexions peut être, en partie, responsable des problèmes de mémoire et de comportement dans la maladie d’Alzheimer, les troubles neurologiques, et même le vieillissement. Les données de la recherche suggèrent que les molécules ampakines pourraient améliorer les déficiences en neurotransmetteurs impliquées dans la schizophrénie, la maladie de Huntington’, le syndrome du X fragile et le syndrome de Rhett.

Cortex développe deux classes de médicaments AMPAKINE : Les composés à faible et à fort impact. Le CX717 est un exemple de médicament AMPAKINE à faible impact, actuellement en cours d’essais cliniques chez l’homme, et les molécules à fort impact qui sont actuellement en cours d’optimisation des pistes et sont actuellement testées dans des modèles animaux transgéniques pour une variété de maladies neurodégénératives . Les deux classes de médicaments AMPAKINE opèrent sur des sites de liaison différents sur le récepteur du glutamate de type AMPA_.

Cortex a conclu des partenariats avec plusieurs sociétés pharmaceutiques de premier plan pour des applications thérapeutiques spécifiques des ampakines. La société a conclu une alliance avec Organon Biosciences (qui fera bientôt partie de Schering-Plough) pour le traitement de la schizophrénie et de la dépression à base d’AMPAKINE – et avec Les Laboratoires Servier.

L’étude des médicaments AMPAKINE dans la dépression respiratoire ouvre un nouveau chapitre dans le développement de cette classe thérapeutique, et une percée potentiellement significative dans la façon dont les médicaments contre la douleur, l’analgésie et la sédation sont utilisés. « Les ampakines peuvent permettre une meilleure sécurité et une utilisation plus efficace des analgésiques opiacés et des sédatifs barbituriques », observe le Dr Stoll de Cortex, « deux classes importantes de médicaments du système nerveux central. »

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