Médicaments anticholinergiques – Définition et classification

Image : « Pilules 3 » par e-Magine Art. Licence : CC BY 2.0

Définition des médicaments anticholinergiques

Les médicaments anticholinergiques ou antagonistes cholinergiques sont des médicaments qui se lient aux récepteurs cholinergiques (muscariniques et nicotiniques) pour empêcher l’effet de l’acétylcholine et des autres agonistes cholinergiques. Ces médicaments sont également appelés parasympatholytiques. Les médicaments anticholinergiques sont classés en 3 groupes : les antimuscariniques, les antinicotiniques (bloqueurs neuromusculaires et bloqueurs ganglionnaires) et les régénérateurs de la cholinestérase.

Les anticholinergiques sont classés en fonction des récepteurs affectés :

Les agents antimuscariniques

Les agents antimuscariniques agissent sur les récepteurs muscariniques de l’acétylcholine. Les récepteurs muscariniques de l’acétylcholine, ou mAChR, sont des récepteurs de l’acétylcholine. Cinq sous-types de récepteurs muscariniques ont été déterminés, nommés M1 à M5. Les récepteurs M1, M3 et M5 sont couplés à des protéines Gq, tandis que les récepteurs M2 et M4 sont couplés à des protéines Gi/o.

Les récepteurs forment des complexes protéine G-récepteur dans les membranes cellulaires de certains neurones et d’autres cellules. Ils jouent plusieurs rôles, notamment celui de principal récepteur terminal stimulé par l’acétylcholine libérée par les fibres postganglionnaires du système nerveux parasympathique. La majorité des médicaments anticholinergiques sont des antimuscariniques.

Agents antinicotiniques

Les agents antinicotiniques agissent sur les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine. La majorité d’entre eux sont des relaxants non dépolarisants des muscles squelettiques à usage chirurgical qui sont structurellement apparentés au curare. Plusieurs de ces médicaments sont des agents dépolarisants.

Médicaments antimuscariniques

• Atropine
• Benztropine
  

  Image : « Structure chimique d’un analogue de la benztropine » par Ed (Edgar181) – Travail propre. Licence : Domaine public

• Cyclopentolate
• Darifenacin
• Fesoterodine
• Ipratropium
• Oxybutynin
• Scopolamine

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• Solifénacine
• Tiotropium
• Toltérodine
• Trihexyphénidyl
• Tropicamide
• Chlorure de trospium

Ils sont en outre classés en :

Bloqueurs sélectifs du M1 : Pirenzépine et télenzépine

Bloquants non sélectifs : Atropine

Pharmacocinétique des médicaments antimuscariniques

• L’atropine est une amine tertiaire alcaloïde de la belladone. Elle est relativement liposoluble et traverse facilement les barrières membranaires. L’atropine a une forte affinité pour les récepteurs muscariniques.
• Eliminée partiellement par métabolisme dans le foie et partiellement sous forme inchangée dans l’urine.
• La demi-vie est de 2 à 4 heures et la durée d’action est de 4 à 8 heures. Cependant, la rétention oculaire est supérieure à 72 heures.

Mécanisme d’action des médicaments antimuscariniques

Les bloqueurs muscariniques se lient de manière compétitive et empêchent l’acétylcholine de se fixer sur les sites. Cependant, leurs actions antagonistes peuvent être réduites en augmentant la concentration des agonistes muscariniques.

Toujours se souvenir : Leur action sur les systèmes d’organes sera toujours opposée à celle des agonistes cholinergiques.

Effet des médicaments antimuscariniques sur les systèmes d’organes

Système nerveux central (SNC) : Les agents antimuscariniques produisent des effets de sédation, d’amnésie, de délire, d’anti-maladie des mouvements et d’antiparkinson.

La scopolamine a une durée d’action sur le SNC plus importante et plus longue que l’atropine. C’est le médicament anti-mal des transports le plus efficace disponible. Elle a également un effet inhabituel de blocage de la mémoire à court terme. Il produit une sédation à faible dose et une excitation à forte dose. Il produit de l’euphorie et est susceptible d’abuser.

Pour le mal des transports, il est disponible sous forme de patch topique qui est efficace pendant 3 jours et peut être utilisé comme médicament prophylactique. Elle est également utilisée pour les nausées et vomissements postopératoires.

La benztropine, le bipéridène et le trihexyphénidyle sont utilisés dans le parkinsonisme comme adjuvants lorsque les patients ne répondent plus à la lévodopa.

Oeil : Le mécanisme d’action se fait par blocage des récepteurs M3.

Image :  » Mydriase  » par Bin im Garten – œuvre propre (image propre). Licence : CC BY-SA 3.0

Les médicaments antimuscariniques administrés par voie topique à l’œil provoquent une mydriase, une cycloplégie et une perte d’accommodation. Les médicaments sont absorbés par le sac conjonctival dans l’œil.

La durée d’action varie pour chaque médicament : atropine (> 72 heures), homatropine (24 heures), cyclopentolate (2-12 heures) et tropicamide (0,5-4 heures).

Important : parmi les bloqueurs des récepteurs muscariniques, le tropicamide a une durée d’action plus courte.

Bronchi : Le mécanisme d’action est le blocage des récepteurs M3, favorisant ainsi la bronchodilatation.

L’atropine est utilisée par voie parentérale pour diminuer les sécrétions pendant l’anesthésie générale.

L’impratropium est utilisé par inhalation pour favoriser la bronchodilatation dans l’asthme et la BPCO. Comme il est peu absorbé et rapidement métabolisé, les effets antimuscariniques en dehors du poumon, comme la tachycardie et les arythmies, sont moins probables. Il est administré 4 fois par jour.

Leiotropium, un médicament plus récent, est administré une fois par jour.

Instruction : Le mécanisme d’action se fait par blocage des récepteurs M1 et M3.

L’atropine et la scopolamine agissent comme les agents antispasmodiques les plus puissants en diminuant la motilité gastrique. La dose d’atropine utilisée pour l’action antispasmodique diminue également la sécrétion de salive, l’accommodation oculaire et la miction. En raison de ces effets, l’observance du traitement par l’atropine est diminuée.

Les médicaments antimuscariniques comme l’atropine, la méthscopolamine et la propanthéline peuvent être utilisés dans l’ulcère gastroduodénal en raison de leur effet sur le blocage de la sécrétion acide ; cependant, ils ne sont pas utilisés actuellement car ils sont inférieurs aux bloqueurs H2 et aux inhibiteurs de la pompe à protons pour cette indication.

Vessie : l’oxybutynine et la toltérodine sont utilisées pour réduire l’urgence dans la cystite légère et pour réduire les spasmes vésicaux après une chirurgie urologique.

La toltérodine, la darifénacine, la solifénacine et la fésotérodine sont utilisées pour le traitement de l’incontinence d’effort.

Image : « Structure chimique de l’oxybutynine 3D » par Simek – Travail propre. Licence : Domaine public

L’oxybutynine est disponible sous forme de patch transdermique, qui est mieux toléré en raison de moins d’effets secondaires.

Cardiovasculaire : Une faible dose d’atropine bloque les récepteurs M1 sur les neurones présynaptiques et diminue la fréquence cardiaque. Une dose élevée d’atropine bloque les récepteurs M2 au niveau du nœud sinusal (SA) et augmente la fréquence cardiaque.

Sécrétions : L’atropine bloque les récepteurs muscariniques des glandes salivaires produisant une sécheresse de la bouche (xérostomie). Les glandes sudoripares et les glandes lacrymales sont affectées de manière similaire, entraînant une diminution des sécrétions.

Utilisations thérapeutiques des médicaments antimuscariniques

L’atropine est utilisée comme agent antispasmodique ; pour traiter la bradycardie ; comme agent antisécrétoire pour bloquer les sécrétions dans les voies respiratoires supérieures et inférieures avant une intervention chirurgicale, et pour traiter l’empoisonnement aux organophosphorés et le surdosage d’anticholinestérasiques comme la physostigmine.

La scopolamine est utilisée pour le mal des transports.

Effets indésirables des médicaments antimuscariniques

Les effets indésirables ou la toxicité des agents antimuscariniques peuvent être décrits avec les mnémoniques « sec comme un os, rouge comme une betterave, fou comme un chapelier. »

L’atropine entraîne une inhibition de la sécrétion des glandes sudoripares, provoquant une hyperthermie chez les enfants et les personnes âgées, qui est appelée fièvre atropinique. En raison de l’inhibition de la transpiration, de la salivation et du larmoiement, elle est qualifiée de « sèche comme un os ».

De fortes doses d’atropine provoquent une tachycardie et des arythmies et aussi, un bloc de la conduction intraventriculaire, qui est difficile à traiter.

Chez les patients âgés, l’atropine provoque un glaucome à angle fermé ; elle peut également provoquer une rétention urinaire chez les hommes atteints d’hyperplasie prostatique.

La constipation et la vision trouble sont des effets indésirables fréquents des agents antimuscariniques dans tous les groupes d’âge.

La toxicité du SNC des agents antimuscariniques comprend la sédation, l’amnésie, le délire, l’hallucination ( » fou à lier « ) et les convulsions.

Une dilatation des vaisseaux cutanés des bras, de la tête, du cou et du tronc est observée lors de surdoses d’atropine, ce qui est appelé atropine flush (‘rouge comme une betterave’).

L’atropine à la dose de 0,5 mg provoque une bradycardie, une sécheresse de la bouche et une inhibition de la transpiration. A 5 mg, elle provoque une tachycardie, des palpitations, une sécheresse marquée de la bouche, une mydriase et une vision floue. A une dose > 10 mg, il provoque des hallucinations, un délire et un coma.

Traitement de la toxicité

Le traitement de la toxicité est généralement symptomatique.

Important : une tachycardie sévère nécessite l’administration cutanée de petites doses de physostigmine.

L’hyperthermie est prise en charge par des couvertures réfrigérantes ou un refroidissement par évaporation.

Contre-indications des médicaments antimuscariniques

Les agents antimuscariniques doivent être utilisés avec précaution chez les nourrissons en raison du danger d’hyperthermie.

Les médicaments antimuscariniques sont contre-indiqués chez les personnes atteintes de glaucome à angle fermé et chez les hommes présentant une hyperplasie prostatique.

Image : « Photographie montrant un glaucome aigu à angle fermé, qui est une élévation soudaine de la pression intraoculaire qui se produit lorsque l’iris bloque le canal de drainage de l’œil – le réseau trabéculaire » par Jonathan Trobe, M.D. – The Eyes Have It. Licence : CC BY 3.0

Médicaments antinicotiniques

Les médicaments antinicotiniques sont classés en deux types :

1. Bloqueurs neuromusculaires
2. Bloqueurs ganglionnaires

Bloqueurs neuromusculaires

Ils sont ensuite classés en deux classes :

1. Bloqueurs non dépolarisants : Pancuronium, cisatracurium, rocuronium, vecuronium
2. Bloquants dépolarisants : Succinylcholine

Ces classes de médicaments agissent comme des antagonistes (de type non dépolarisants) et des agonistes (de type dépolarisants) au niveau des récepteurs de la plaque terminale de la jonction neuromusculaire.

A des doses plus faibles, ils produisent une relaxation musculaire complète, ce qui facilite leur utilisation pour l’intubation trachéale lors d’une intervention chirurgicale. Ils permettent également une récupération rapide après une anesthésie et diminuent la dépression respiratoire postopératoire.

Mécanisme d’action des bloqueurs non dépolarisants

Ces agents sont également appelés bloqueurs compétitifs. A faible dose, ces médicaments entrent en compétition avec l’ACh au niveau du récepteur sans le stimuler, empêchant ainsi la dépolarisation de la membrane des cellules musculaires et inhibant la contraction musculaire.

Cet effet peut être inversé par l’administration d’inhibiteurs de la cholinestérase comme la néostigmine et l’édrophonium, qui augmentent la concentration d’ACh au niveau des jonctions neuromusculaires, et également par une stimulation électrique directe.

À fortes doses, ces médicaments bloquent le canal ionique au niveau de la plaque terminale motrice, réduisant ainsi la transmission neuromusculaire. Cet effet ne peut être inversé par les inhibiteurs de la cholinestérase et la stimulation électrique.

La sensibilité aux médicaments suit cet ordre : les petits muscles contractants du visage et des yeux sont paralysés en premier, suivis des muscles des doigts, des membres, du cou et du tronc et, enfin, du diaphragme. La récupération se produit dans l’ordre inverse.

Le rocuronium a le début d’action le plus rapide à 60-120 sec.

Pharmacocinétique des bloqueurs non dépolarisants

Ces médicaments sont administrés par voie intraveineuse ou intramusculaire. Ces agents ne sont pas efficaces lorsqu’ils sont administrés par voie orale.

En raison de la présence d’une amine quaternaire dans leur structure, ils ne sont pas absorbés par l’intestin. De plus, ils ne traversent pas les membranes cellulaires et les barrières hémato-encéphaliques.

Ces médicaments ne sont pas métabolisés et sont redistribués. Le pancuronium, la métocurine, le pipecuronium et la tubocurarine sont excrétés sous forme inchangée dans les urines et ont une durée d’action de moins de 30 min.

Le vecuronium et le rocuronium sont excrétés sous forme inchangée dans la bile et ont une durée d’action de 10 à 20 min.

En plus du métabolisme hépatique, l’atracurium est éliminé par une autre méthode appelée élimination d’Hoffman, qui est une dégradation spontanée rapide entraînant la formation de laudanosine. La laudanosine à forte concentration provoque des convulsions.

Le cisatracurium (un stéréo-isomère de l’atracurium) est dégradé dans le plasma par hydrolyse des esters. Une adaptation de la posologie n’est pas nécessaire en cas d’insuffisance rénale car son élimination ne dépend pas de la fonction hépatique ou rénale. C’est l’un des myorelaxants les plus utilisés en pratique clinique.

Interactions médicamenteuses des bloqueurs non dépolarisants

Les inhibiteurs de la cholinestérase comme l’édrophonium, la néostigmine, la pyridostigmine et la physostigmine interagissent avec les bloqueurs neuromusculaires et surmontent leur action.

Les anesthésiques hydrocarbonés halogénés comme le desflurane sensibilisent la jonction neuromusculaire à ces médicaments et augmentent leur effet bloquant.

Les antibiotiques aminoglycosides comme la gentamicine et la tobramycine entrent en compétition avec les ions calcium et inhibent la libération d’ACh, et ainsi, l’effet du blocage est synergisé avec le pancuronium.

Les inhibiteurs calciques augmentent également l’effet de blocage neuromusculaire.

Les patients âgés et les patients atteints de myasthénie sont sensibles aux médicaments non dépolarisants, et la dose doit être diminuée.

Image : « Yeux d’un patient atteint de myasthénie » par Cumulus sur Wikipédia néerlandaise. Licence : CC BY-SA 3.0

Mécanisme d’action des agents dépolarisants

Ces médicaments agissent en dépolarisant la membrane plasmique des fibres musculaires. Mais leur action n’est pas inversée par les anticholinestérasiques, et ainsi, la dépolarisation de la fibre musculaire augmente de façon persistante. La succinylcholine est un relaxant musculaire dépolarisant. Le processus de dépolarisation se produit en 2 phases.

La phase 1 commence par l’ouverture des canaux sodiques attachés avec les récepteurs nicotiniques, ce qui entraîne une dépolarisation du récepteur. Cela provoque une contraction transitoire du muscle.

La phase 2 comprend la liaison continue de l’agent dépolarisant au récepteur, ce qui le rend incapable de transmettre des impulsions. Lorsque cela se poursuit, une repolarisation progressive du canal sodique a lieu, ce qui le bloque et entraîne une résistance à la dépolarisation et une paralysie flasque.

L’administration d’un bloqueur neuromusculaire non dépolarisant avant la succinylcholine réduit la douleur musculaire causée par la succinylcholine. La durée d’action de la succinylcholine est courte en raison de son hydrolyse par la pseudocholinestérase.

Utilisations thérapeutiques des agents dépolarisants

Lors de l’induction de l’anesthésie lors de l’intubation endotrachéale pour prévenir l’aspiration du contenu gastrique, la succinylcholine est utilisée en raison de son début d’action rapide.

Elle est également utilisée lors du traitement par chocs électroconvulsifs.

Pharmacocinétique des agents dépolarisants

IVL’injection de succinylcholine entraîne une redistribution du médicament et son hydrolyse par la pseudocholinestérase dans le foie et le plasma, ce qui entraîne une courte durée d’action. La perfusion continue de succinylcholine produira une durée d’action plus longue.

Effets indésirables des agents dépolarisants

En cas d’interaction avec des anesthésiques inhalés, la succinylcholine peut provoquer une hyperthermie maligne. L’augmentation du CO2 end-tidal est le premier signe remarqué dans cet état. L’arrêt immédiat de l’anesthésie et l’inversion de la paralysie ainsi que le refroidissement et de fortes doses de dantrolène peuvent sauver la vie du patient.

La douleur musculaire est la plainte postopératoire la plus fréquente lorsque la succinylcholine est administrée.

Chez les patients présentant un déficit en pseudocholinestérase, il y aura une apnée prolongée due à la paralysie du diaphragme. Ces patients ne peuvent pas bouger ou respirer, mais ils sont parfaitement alertes. Il est important de leur faire prendre conscience du problème et des mesures prises pour le résoudre. Ils doivent fréquemment être maintenus sous ventilateur mécanique pendant la nuit, moment auquel la cholinestérase tissulaire aura finalement dégradé la succinylcholine.

Chez les patients présentant un déséquilibre électrolytique, la succinylcholine provoque la libération de potassium, ce qui entraîne une apnée prolongée.

La succinylcholine provoque une sortie de potassium des cellules, ce qui peut être un effet dangereux chez les patients brûlés et chez les patients présentant des lésions tissulaires massives, des lésions de la moelle épinière, un dysfonctionnement des nerfs périphériques et une dystrophie musculaire.

Bloquants ganglionnaires

Les bloquants ganglionnaires agissent spécifiquement sur les récepteurs nicotiniques présents dans les systèmes nerveux sympathique et parasympathique. Comme ces médicaments ne présentent aucune sélectivité vis-à-vis des systèmes nerveux sympathique et parasympathique, ils sont utilisés en pharmacologie expérimentale.

Effets des bloqueurs ganglionnaires

Oeil : Les bloqueurs ganglionnaires provoquent une mydriase et une cycloplégie.

Trajet GI : Réduction de la motilité et constipation sévère.

Trajet génito-urinaire : Altération de l’éjaculation et réduction de la contractilité de la vessie.

Cœur : Tachycardie modérée et réduction du débit cardiaque au repos.

Glandes : Réduction de la salivation, du larmoiement, de la transpiration et de la sécrétion gastrique.

Vaisseaux sanguins : Réduction du tonus artériel et veineux, entraînant une réduction dose-dépendante de la pression artérielle. L’hypotension orthostatique est généralement marquée.

L’hexaméthonium et la mécamylamine ont été utilisés dans le passé pour le traitement de l’hypertension mais ont été interdits par la suite en raison de leurs effets indésirables.

Le triméthaphane est un autre bloqueur ganglionnaire qui était auparavant utilisé par voie intraveineuse pour traiter l’hypertension réfractaire et pour produire une hypertension contrôlée. Cependant, en raison de sa faible solubilité dans les lipides, de sa courte demi-vie et de sa nature inactive par voie orale, il a été interdit.

La varénicline, la mécamylamine et la nicotine sous forme de patchs sont les bloqueurs ganglionnaires qui pénètrent dans le SNC et sont utilisés dans le sevrage tabagique.

Les effets indésirables des bloqueurs ganglionnaires comprennent l’hypotension posturale, la sécheresse buccale, la vision trouble, la constipation et les dysfonctionnements sexuels graves.

Image :  » Modèle à bille et bâton de varénicline (noms commerciaux Champix et Chantix)-un agoniste nicotinique utilisé pour traiter la dépendance à la nicotine. Créé en utilisant Accelrys DS Visualizer 4.1 et Adobe Photoshop CC 2015. » par Vaccinationist – PubChem. Licence : CC BY-SA 4.0

Régénérateurs de cholinestérase

La pralidoxime est un régénérateur de cholinestérase. Il est utilisé pour traiter les intoxications par les organophosphates (parathion et malathion).

Important : il n’est efficace qu’avant le vieillissement du complexe d’ACh et du composé organophosphoré.

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