Modèles de traitement et réponses de l’anémie aplastique pédiatrique ; la puissance dans les chiffres

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Dans cette édition d’Haematologica, Rogers et al, représentant 25 institutions individuelles, rapportent collectivement leurs conclusions sur les approches diagnostiques, les thérapies appliquées et les réponses dans une cohorte de 314 patients pédiatriques (âgés de 1 à 20 ans) avec un diagnostic d’anémie aplastique (AA) recueillis par le North American Pediatric Aplastic Anemia Consortium (NAPAAC).1 Cette étude met en lumière un certain nombre de messages importants ; en particulier, la puissance des données de registre collationnées dans une maladie rare, la nécessité de tester à nouveau et d’affiner continuellement les critères de diagnostic pour qu’ils soient adaptés aux besoins du monde réel, les schémas de réponse et de rechute au traitement immunosuppresseur (TIS) dans un contexte pédiatrique, y compris les différences substantielles dans les résultats du TIS chez les enfants par rapport à celui des adultes, et l’importance de la greffe de cellules souches allogéniques (GCS) dans le traitement de la maladie réfractaire ou en rechute.

Bien que l’AA puisse affecter des personnes à n’importe quel stade de la vie, avec un pic bimodal d’incidence en fonction de l’âge bien rapporté, observé chez les enfants plus âgés/jeunes adultes et les personnes de plus de soixante ans, il s’agit d’une affection rare qui pose souvent un dilemme diagnostique, l’AA acquise pouvant être confondue avec un différentiel de syndromes héréditaires d’insuffisance médullaire chez les patients plus jeunes et de myélodysplasie hypoplasique chez les patients plus âgés. Ces variations dans la présentation clinique et les différences potentielles dans la pathophysiologie entre les patients pédiatriques et adultes atteints d’AA soulignent l’importance de disposer de séries de données dédiées aux cas pédiatriques sur lesquelles analyser les modèles de présentation, le diagnostic et les résultats du traitement et ainsi recommander des algorithmes thérapeutiques basés sur le consensus, en particulier dans un environnement où il y a eu des variations historiques substantielles dans la pratique2.

Les résultats de l’analyse de Rogers et al. clarifient considérablement plusieurs problèmes de gestion de l’AA pédiatrique, mais posent également plusieurs autres questions, soit pour une analyse continue au fur et à mesure que leur ensemble de données continue de s’étendre et de mûrir, soit comme hypothèses à tester dans des études prospectives.

Un résultat pratique de l’analyse de ce consortium est une évaluation dans le monde réel de l’applicabilité des critères modifiés de Camitta pour le diagnostic de l’AA, décrits pour la première fois en 1976.3 Ces critères diagnostiques sont toujours recommandés par les directives internationales pour l’évaluation de la gravité de l’AA.4 Dans ces critères, en plus de la profondeur de l’hypocellularité de la moelle et des cytopénies du sang périphérique, une numération des réticulocytes est requise à la fois comme critère de diagnostic de l’AA et pour aider à la classification de la gravité. Cependant, dans une analyse antérieure du NAPAAC, il a été établi que les valeurs des réticulocytes varient considérablement d’une institution à l’autre, ce qui rend leur inclusion dans les critères de diagnostic incertaine.2 Pour résoudre cette énigme, Rogers et al. ont fait l’observation intéressante, à partir de leur ensemble de données, d’un manque de corrélation entre l’hémoglobine et la numération des réticulocytes dans leur cohorte pédiatrique au moment du diagnostic, et suggèrent que l’hémoglobine pourrait être un paramètre plus précis et cliniquement pertinent sur lequel fonder les décisions de prise en charge. Bien que les critères de Camitta aient résisté à l’épreuve du temps et que leur utilisation soit fortement recommandée, certains de leurs éléments sont basés sur des données sources de niveau C de qualité relativement faible4. Les résultats décrits dans l’article de Rogers et al. réitèrent l’importance d’une révision et d’une modification continues des critères de diagnostic au fur et à mesure que de nouveaux ensembles de données, tels que ceux rassemblés par le NAPAAC, sont disponibles.

De même, le rassemblement et la description par des groupes coopératifs des modèles actuels de pratique clinique et de leur degré d’adhésion à la directive consensuelle est un élément important de l’amélioration continue de la pratique, en particulier pour les conditions rares où l’expérience institutionnelle individuelle peut être limitée. Actuellement, l’une des décisions de prise en charge les plus largement acceptées dans le traitement des jeunes patients atteints d’AA est de proposer une HCT aux patients âgés de moins de 40 ans ayant un donneur apparenté HLA (MSD).74 Pour ceux qui n’ont pas de MSD, une TSI avec une globuline antithymocytaire (ATG), le plus souvent dérivée du cheval, en association avec de la cyclosporine est utilisée comme traitement initial, une HCT provenant de donneurs non apparentés (DNA) étant réservée à ceux qui ne répondent pas ou qui rechutent après une TSI. Dans la cohorte décrite dans l’analyse de Rogers et al., la majorité des greffes de cellules souches hématopoïétiques entreprises comme traitement de deuxième intention ont été réalisées à partir de donneurs non apparentés, ce qui indique l’absence d’un donneur non apparenté pour le traitement de première intention, et chez ceux qui ont finalement reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques de deuxième intention à partir d’un donneur non apparenté, on ne sait pas pourquoi ce donneur n’a pas été utilisé dans le traitement de première intention. Cette question particulière pourrait trouver une réponse dans les analyses futures du NAPAAC.

L’analyse de Rogers et al. a démontré une différence frappante dans le résultat après TSI chez les patients pédiatriques par rapport à celui d’une cohorte historique de patients adultes. Alors que la réponse complète (RC) n’a été observée que chez 10 % des adultes traités par TSI8, la cohorte pédiatrique a montré des taux de RC de près de 60 %. Malgré cet excellent taux de réponse, un modèle d’événements continus, y compris le décès, la rechute ou la transformation en hémopathie maligne après une TSI, a entraîné une survie sans événement (SVE) décevante à 5 ans de 62 %, similaire aux résultats montrés par Yoshida et al.6. La constatation d’un schéma continu d’événements, même après un traitement apparemment réussi avec l’IST, renforce encore l’idée que la normalisation des paramètres du sang périphérique et de la cellularité de la moelle après une immunosuppression n’implique pas la normalisation de la clonalité hématopoïétique et/ou du répertoire immunologique et, par conséquent, la moelle autrefois aplastique reste à un risque permanent d’aplasie récurrente, d’évolution clonale et/ou de transformation maligne (figure 1).

Figure 1.Attaque à médiation immunitaire des cellules souches hématopoïétiques (CSH) et réponses potentielles à la thérapie. IST : traitement immunosuppresseur ; HCT : greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Cette description des schémas de réponse et de rechute ultérieure (ou autre événement) dans l’AA pédiatrique soulève au moins trois questions importantes. Premièrement, quelle est la thérapie de sauvetage la plus appropriée pour les patients qui rechutent après la TSI initiale ? Deuxièmement, étant donné le taux élevé de rechutes/événements, la greffe de cellules souches provenant d’un donneur compatible doit-elle être considérée comme un traitement de première intention chez les enfants ? Troisièmement, existe-t-il de meilleurs biomarqueurs en cours de développement qui pourraient fournir une meilleure orientation dans le choix entre ces options de traitement ? En ce qui concerne la première question, l’article de Rogers et al. fournit des indications claires. Un nouveau traitement a été nécessaire dans 35 % des cas, et un traitement de deuxième ligne avec une greffe de cellules souches allogéniques a offert une survie sans récidive supérieure à celle d’un deuxième traitement par TSI. Ces résultats combinés de réponses instables à l’IST et du taux élevé de réponses durables à la HCT contribuent à l’évolution du débat sur la question de savoir si la HCT d’un donneur compatible (apparenté ou non) est préférable à l’IST comme traitement initial chez les patients pédiatriques atteints d’AA avéré. Il est clair que la meilleure réponse à cette question est un essai clinique randomisé, bien qu’une telle entreprise nécessite un engagement à long terme pour que l’accumulation soit réalisable et qu’elle ne soit susceptible de réussir que par le biais de consortiums tels que le NAPAAC. Enfin, le développement de biomarqueurs est absolument nécessaire pour déterminer avec plus de précision le degré de restriction clonale (et donc le risque de progression clonale) et/ou le potentiel permanent d’attaque immunologique (et donc la rechute post-IST) afin d’aider à déterminer si l’IST ou l’HCT doit être proposée comme traitement initial. Il est clair que dans les études où la restriction clonale est évidente grâce à l’analyse génomique ou cytogénétique, on observe de moins bons résultats à l’IST, ce qui indique qu’avec des techniques plus sensibles dirigées vers l’évaluation du pool de cellules souches, des décisions thérapeutiques plus éclairées devraient suivre.9 Encore une fois, il est probable que seuls les efforts coordonnés des consortiums permettront d’accumuler suffisamment d’échantillons de biomarqueurs pour commencer à répondre à ce besoin non satisfait.

Un déterminant clair du résultat clinique de toute thérapie choisie est la certitude avec laquelle le diagnostic est posé. De plus en plus, on se rend compte que des syndromes constitutionnels occultes d’insuffisance de la moelle osseuse peuvent sous-tendre ce que l’on croit être une présentation d’AA idiopathique, avec des implications importantes pour la prise en charge des patients. Grâce aux techniques de plus en plus facilement disponibles pour l’évaluation de la longueur des télomères10 et le séquençage de nouvelle génération pour l’évaluation des lésions germinales sous-jacentes11, la reclassification de nombreux cas d’AA est probable, à la fois pendant l’étude prospective de nouveaux cas et rétrospectivement à partir d’échantillons diagnostiques d’archives, ce qui contribuera à éclairer les futurs algorithmes de traitement. L’appréciation clinique accrue de l’importance du diagnostic s’accompagnant d’une plus grande capacité technique de diagnostic, les recommandations consensuelles intègrent de plus en plus l’évaluation des syndromes constitutionnels par des tests de fragilité chromosomique chez tous les patients atteints d’AA âgés de moins de 50 ans. Il est probable que l’évaluation de la longueur des télomères soit ajoutée au panel des examens de routine dans un avenir proche.4 Reflétant ces directives, Rogers et al. décrivent que si l’évaluation de la fragilité chromosomique a été réalisée chez la plupart des enfants, l’évaluation de la longueur des télomères n’a été effectuée au moment du diagnostic que chez un tiers d’entre eux.

Les registres sont des outils cruciaux dans les efforts visant à améliorer les résultats pour les patients atteints de maladies rares et leurs familles. Ils servent de moyen de regrouper des données rares dans un format standardisé afin d’obtenir des tailles d’échantillons significatives pour des analyses ultérieures et de permettre la comparaison avec des cohortes historiques ou internationales, de faciliter la collaboration, de générer des hypothèses pour des tests futurs et de fournir un cadre pour la collecte d’échantillons annotés et la recherche translationnelle. En outre, la participation aux rapports des registres contribue à la réalisation d’un travail cohérent et complet sur les nouveaux cas et fournit un moyen de formuler et de distribuer des opportunités éducatives, y compris des discussions multidisciplinaires, qui sont si souvent nécessaires dans la gestion des maladies rares. Les registres permettent d’identifier les patients, d’informer les évaluations épidémiologiques et les domaines de besoins, et peuvent aider à l’allocation de ressources rares. Les registres peuvent faciliter les évaluations de faisabilité et la planification des essais cliniques. L’importance des registres axés sur l’AA en particulier se reflète dans le nombre croissant de publications décrivant les données nationales sur les résultats de l’AA.14122 Dans cette édition d’Haematologica, Rogers et al. ont apporté une contribution importante à ce pool de données, informant les approches diagnostiques et thérapeutiques optimales et, tout aussi important, soulignant les possibilités de recherche et de discussion supplémentaires dans l’AA pédiatrique.

Notes de bas de page

  • FinancementLF est soutenue par une bourse de haut degré en défaillance de la moelle osseuse de la Vision de Maddie Riewoldt.
  1. Rogers ZR, Nakano TA, Olson TS. Traitement immunosuppresseur pour l’anémie aplastique pédiatrique : une étude du North American Pediatric Aplastic Anemia Consortium. Haematologica. 2019 ; 104(10):1974-1983. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2018.206540Google Scholar
  2. Williams DA, Bennett C, Bertuch A. Diagnostic et traitement de l’anémie aplastique acquise (AAA) pédiatrique : une enquête initiale du North American Pediatric Aplastic Anemia Consortium (NAPAAC). Pediatr Blood Cancer. 2014 ; 61(5):869-874. PubMedhttps://doi.org/10.1002/pbc.24875Google Scholar
  3. Camitta BM, Thomas ED, Nathan DG. Anémie aplastique sévère : une étude prospective de l’effet de la transplantation précoce de moelle sur la mortalité aiguë. Sang. 1976 ; 48(1):63-70. PubMedGoogle Scholar
  4. Killick SB, Bown N, Cavenagh J. Directives pour le diagnostic et la gestion de l’anémie aplastique de l’adulte. Br J Haematol. 2016 ; 172(2):187-207. PubMedhttps://doi.org/10.1111/bjh.13853Google Scholar
  5. Dufour C, Pillon M, Passweg J. Résultat de l’anémie aplastique à l’adolescence : une enquête du groupe de travail sur l’anémie aplastique sévère du Groupe européen pour la transplantation de sang et de moelle. Haematologica. 2014 ; 99(10):1574-1581. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2014.106096Google Scholar
  6. Yoshida N, Kobayashi R, Yabe H. Traitement de première intention de l’anémie aplastique sévère chez l’enfant : greffe de moelle osseuse d’un donneur familial compatible versus traitement immunosuppresseur. Haematologica. 2014 ; 99(12):1784-1791. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2014.109355Google Scholar
  7. Bacigalupo A. Comment je traite l’anémie aplastique acquise. Blood. 2017 ; 129(11):1428-1436. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2016-08-693481Google Scholar
  8. Townsley DM, Scheinberg P, Winkler T. Eltrombopag ajouté à l’immunosuppression standard pour l’anémie aplastique. N Engl J Med. 2017 ; 376(16):1540-1550. Google Scholar
  9. Yoshizato T, Dumitriu B, Hosokawa K. Mutations somatiques et hématopoïèse clonale dans l’anémie aplastique. N Engl J Med. 2015 ; 373(1):35-47. PubMedhttps://doi.org/10.1056/NEJMoa1414799Google Scholar
  10. Lai TP, Wright WE, Shay JW. Comparaison des méthodes de mesure de la longueur des télomères. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2018 ; 373(1741)Google Scholar
  11. Ghemlas I, Li H, Zlateska B. Améliorer la précision du diagnostic, les soins et les définitions de syndrome en utilisant le séquençage complet de nouvelle génération pour les syndromes héréditaires d’insuffisance médullaire. J Med Genet. 2015 ; 52(9):575-584. PubMedhttps://doi.org/10.1136/jmedgenet-2015-103270Google Scholar
  12. Contejean A, Resche-Rigon M, Tamburini J. Anémie aplastique chez les personnes âgées : une enquête nationale pour le compte du Centre de référence français de l’anémie aplastique. Haematologica. 2019 ; 104(2):256-262. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2018.198440Google Scholar
  13. Vaht K, Goransson M, Carlson K. Incidence et résultat de l’anémie aplastique acquise : données réelles de patients diagnostiqués en Suède de 2000 à 2011. Haematologica. 2017 ; 102(10):1683-1690. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2017.169862Google Scholar
  14. Zhu XF, He HL, Wang SQ. Modèles de traitement actuels de l’anémie aplastique en Chine : A Prospective Cohort Registry Study. Acta Haematol. 2019;1-9. Google Scholar