Myrtilles

Effets cellulaires

Les polyphénols de myrtille sont de puissants antioxydants intracellulaires à une faible concentration (<1µg/l) dans diverses cellules de mammifères (Bornsek et al., 2012). Il est probable que, au-delà d’une activité de piégeage directe, les polyphénols de myrtille renforcent les antioxydants endogènes (Bornsek et al., 2012). Dans les neurones, une augmentation de la quantité de glutathion et d’acide ascorbique (Papandreou et al., 2009) ainsi qu’une augmentation de l’activité des enzymes antioxydantes comme la catalase et la superoxyde dismutase ont été observées (Vuong et al., 2010) comme conséquences de l’exposition à la myrtille. L’activité antioxydante des extraits de myrtille est également associée à une réduction de la production de ROS (Jeong et al., 2013) et à une réduction conséquente de leurs effets, notamment la peroxydation lipidique (Papandreou et al., 2009). Comme mentionné, la β-amyloïde est une protéine aberrante impliquée dans la neurodégénération. La suppression du stress oxydatif par les polyphénols de myrtille contrecarre l’effet cytotoxique de la β-amyloïde chez la souris (Jeong et al., 2013). Des extraits de myrtille exercent des effets neuroprotecteurs contre la neurotoxicité β-amyloïde dans des cultures de cellules hippocampiques de rats, avec un taux plus faible de perte neuronale (Brewer et al., 2010). La toxicité de la β-amyloïde augmente avec l’âge et est élevée dans la maladie d’Alzheimer. L’effet anticytotoxique des polyphénols de myrtille en réponse à la β-amyloïde est basé sur la restauration d’une réponse cellulaire normale au stress qui implique, à son tour, la production de protéines, telles que la kinase régulée extracellulaire phosphorylée (pERK) et la protéine de liaison à l’élément de réponse de l’AMP cyclique phosphorylée (pCREB), qui sont surexprimées sous stimulation β-amyloïde in vitro (Brewer et al., 2010). Les extraits de myrtille inversent la diminution du glutathion intracellulaire induite par la β-amyloïde en induisant une augmentation transitoire des ROS, qui entraîne une augmentation finale de la synthèse du glutathion (Brewer et al., 2010), un mécanisme connu sous le nom d’hormèse. Les polyphénols de myrtille restaurent la disponibilité de l’ATP et l’activité synaptique dans les cellules hippocampiques, toutes deux réduites par la β-amyloïde (Fuentealba et al., 2011). Les flavonoïdes de myrtille peuvent également modifier la disponibilité de la β-amyloïde de deux manières. Ils inhibent l’expression de la β-sécrétase, l’enzyme limitant la vitesse de production des peptides β-amyloïdes, ce qui se produit par la réduction de la signalisation du facteur nucléaire kappa B (NF-κB) par la myrtille (Paris et al., 2011). Les polyphénols de la myrtille améliorent la clairance microgliale de la β-amyloïde, inhibent son agrégation en enchevêtrements neurofibrillaires (Fuentealba et al., 2011 ; Zhu et al, 2008), et suppriment l’activation microgliale chez la souris, effets médiés par la suppression de la signalisation de la protéine kinase activée par des agents mitogènes (MAPK) p44/42 (Zhu et al., 2008).

Les anthocyanines de myrtille jouent également un rôle clé contre la neurodégénérescence en ce qui concerne l’inflammation. Comme mentionné, les cellules microgliales sont activées par le stress oxydatif en libérant des cytokines pro-inflammatoires et des ROS supplémentaires, qui amplifient les dommages et induisent une réponse neuronale. Plusieurs modèles expérimentaux ont été utilisés pour étudier la neuroinflammation. Le lipopolysaccharide (LPS) est un puissant inducteur d’inflammation. Les cellules microgliales activées par le LPS et prétraitées avec des anthocyanines de myrtille réduisent la production de cytokines pro-inflammatoires, telles que le TNF-α, l’interleukine 1 β (IL-1β), et les ROS (NO), et réduisent l’expression d’enzymes impliquées dans l’inflammation, par exemple, la NO synthétase (NOS) et la cyclooxygénase (COX) (Carey et al., 2013 ; Lau et al., 2007). Il a été démontré que cela se produit par la suppression de l’activation de NF-κB (Lau et al., 2009) et la diminution de ses niveaux (Goyarzu et al., 2004), toutes deux provoquées par les anthocyanines de myrtille. (NF-κB) est un facteur de transcription impliqué dans la synthèse de différents médiateurs de l’inflammation. L’état d’activation des cellules microgliales est alors supprimé par les anthocyanines de myrtille, comme le montre la réduction des marqueurs d’activations (i.e., peroxiredoxines ; Miah et al., 2013). Les neurones peuvent également répondre aux LPS en augmentant le stress oxydatif et l’inflammation. Les extraits de myrtille ont au moins trois effets positifs sur les neurones stimulés par le LPS : réduction du stress oxydatif, amélioration de l’homéostasie du calcium et augmentation de la viabilité cellulaire (Joseph et al., 2010b). La viabilité cellulaire est due à l’hormèse (Joseph et al., 2010b), une augmentation temporaire de l’expression génique activant le stress oxydatif et visant à améliorer la survie cellulaire. Les anthocyanines de myrtille améliorent également la neuroprotection médiée par la protéine de choc thermique 70 (HSP 70) dans les neurones de l’hippocampe stimulés par le LPS (Galli et al., 2006). Un autre inducteur d’inflammation est l’acide kaïnique ; les polyphénols de myrtille contrecarrent la production de cytokines dépendantes de (NF-κB) et activent des facteurs de croissance tels que le facteur de croissance analogue à l’insuline 1 (IGF-1 ; Shukitt-Hale et al., 2008). Il est possible que les anthocyanes contenues dans les myrtilles aient ensemble des effets synergiques dans la neuroprotection, car leurs effets sont plus importants en présence d’extraits non fractionnés (Carey et al., 2013 ; Joseph et al, 2010b).

Les polyphénols de myrtille exercent une puissante activité neuroprotectrice contre l’excitotoxicité glutamatergique, comme cela a été démontré sur des neurones de rat ; des cultures exposées au glutamate et à des extraits de fruits et de feuilles de myrtille ont montré des signes de dégénérescence significativement inférieurs à ceux de base (Vyas et al., 2013).

Comme mentionné, le vieillissement diminue la sensibilité à plusieurs neurotransmetteurs. Parmi eux, le système cholinergique a une importance particulière car il montre une grande sensibilité au vieillissement, et sa fonction influence les performances cognitives. Le vieillissement réduit la sensibilité à l’acétylcholine en raison du stress oxydatif ; il induit une perte fonctionnelle des récepteurs muscariniques striataux, les récepteurs résiduels devenant plus sensibles au stress oxydatif avec le temps (Joseph et al., 2006). Les extraits de myrtille peuvent restaurer une sensibilité normale à l’acétylcholine, en améliorant la signalisation moléculaire du stress oxydatif et l’homéostasie du calcium à la base de la réponse réduite des récepteurs (Joseph et al., 2006 ; 2010a). En outre, les polyphénols de myrtille améliorent la fonction cholinergique par l’inhibition de l’activité de l’acétylcholinestérase (Papandreou et al., 2009).

D’autres mécanismes d’amélioration des performances cognitives des polyphénols de myrtille impliquent la plasticité synaptique, la mémoire et l’amélioration de la survie cellulaire. On a observé que la supplémentation en myrtille améliore la fonctionnalité de la potentialisation à long terme (LTP) chez les rats âgés en rétablissant le niveau observé chez les jeunes rats ; cela se produit par la prévention du déclin de la force synaptique, et cela compense à son tour l’expression réduite des récepteurs du glutamate impliqués dans la LTP (Coultrap et al., 2008). La supplémentation en myrtille augmente d’autres paramètres liés à l’amélioration de la mémoire, comme la neurogenèse hippocampique, l’activation de ERK et les niveaux d’IGF-1 (Casadesus et al., 2004). Les effets bénéfiques de la myrtille sur la neurogenèse hippocampique impliquent également des changements dans l’homéostasie du calcium et la signalisation du stress liés à l’expression des gènes dépendant de pCREB, de la protéine kinase C γ (PKC γ) et de pMAPK (Joseph et al., 2007). Ces changements moléculaires englobent également une augmentation des niveaux hippocampiques de facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et sont corrélés aux performances de mémoire des rats (Rendeiro et al., 2012). L’augmentation du BDNF implique une synthèse protéique soutenue par la voie ERK-CREB-BDNF dans les neurones hippocampiques (Williams et al., 2008). La neurogenèse hippocampique et les performances de la mémoire qui y sont liées sont sensibles aux effets du stress oxydatif. Le stress oxydatif régule à la hausse les gènes liés à l’apoptose, y compris les gènes liés à (NF-κB), et régule à la baisse les gènes liés à la survie cellulaire dans l’hippocampe (Shukitt-Hale et al., 2012). Dans le cerveau de rats supplémentés en myrtilles, on a constaté que les gènes favorisant la survie cellulaire étaient régulés à la hausse (Shukitt-Hale et al., 2012). De plus, dans des cultures neuronales, il a été démontré qu’une forme de jus de myrtille modifié augmente les enzymes protégeant contre le stress oxydatif, favorise la survie cellulaire et inhibe l’apoptose via des mécanismes moléculaires impliquant l’expression génique (par exemple, MAPK pour la survie et ERK pour l’inhibition de l’apoptose ; Vuong et al., 2010).

Les mécanismes de neuroprotection médiés par la myrtille sont également démontrés dans certains modèles expérimentaux de pathologie, par exemple, la maladie ischémique du cerveau. Des rats supplémentés en myrtilles pendant six semaines qui ont subi un accident vasculaire cérébral induit par la ligature de l’artère carotide commune gauche et suivant une hypoxie ont eu une perte neuronale moyenne de 17% dans l’hippocampe gauche ; les rats témoins en comparaison ont eu une perte de 40% dans la même zone (Sweeney et al., 2002). De même, un régime enrichi en myrtilles pendant quatre semaines a été responsable d’une diminution significative, par rapport aux témoins, du volume des lésions d’ischémie-reperfusion dans le cortex de rats ayant subi une ligature de l’artère cérébrale moyenne droite ainsi que d’une activité apoptotique réduite (faibles niveaux de caspase ; Wang et al., 2005). Une autre étude (Shin et al., 2006) confirme ces résultats dans le même modèle et ajoute que les anthocyanes exercent une suppression de l’apoptose en bloquant les voies de signalisation c-Jun N-terminal kinase (JNK) et p53, car on a constaté que leur expression était significativement plus faible dans les zones d’infarctus et de pénombre ischémique. Selon ce qui a été discuté jusqu’à présent, il est possible que la neuroprotection de la myrtille dans les neurones ischémiques implique l’inhibition de l’excitotoxicité, du stress oxydatif, de l’inflammation et de l’homéostasie ionique altérée en plus de l’apoptose (Shin et al., 2006). Ces mécanismes de neuroprotection peuvent être interconnectés et intégrés pour améliorer la survie des cellules (voir tableau 2.1). Les effets neuroprotecteurs des anthocyanines de myrtille ont également été démontrés dans la rétine, réduisant les dommages induits par la lumière aux niveaux structurel et fonctionnel (Liu et al., 2012 ; Tremblay et al., 2013). Les effets des polyphénols de la myrtille liés à l’expression génique et aux mécanismes antioxydants pourraient également expliquer l’augmentation de la durée de vie des animaux ayant un régime alimentaire supplémenté en myrtille (Peng et al., 2012 ; Wilson et al., 2006).