Pharmacologie moléculaire et cellulaireB-973, un nouveau modulateur allostérique positif de la pipérazine du récepteur nicotinique de l’acétylcholine α7

Le récepteur nicotinique de l’acétylcholine alpha7 (α7) est une cible thérapeutique pour les troubles cognitifs. Nous décrivons ici le 3-(3,4-difluorophényl)-N-(1-(6-(4-(pyridin-2-yl)pipérazin-1-yl)pyrazin-2-yl)éthyl)propanamide (B-973), une nouvelle molécule contenant de la pipérazine qui agit comme un modulateur allostérique positif du récepteur α7. Nous caractérisons l’action de B-973 sur le récepteur α7 en utilisant l’électrophysiologie et la liaison radioligand. À 0,1 mM d’acétylcholine, 1 μM de B-973 a potentialisé les courants maximaux induits par l’acétylcholine de 6 fois par rapport à l’acétylcholine maximale (3 mM) et a ralenti la désensibilisation du canal, résultant en une augmentation de 6900 fois du transfert de charge. La CE50 du B-973 était d’environ 0,3 μM à des concentrations d’acétylcholine allant de 0,03 à 3 mM. À une concentration de 1 μM, le B-973 a déplacé la CE50 d’acétylcholine des courants de pointe de 0,30 mM dans le contrôle à 0,007 mM. Le B-973 a ralenti la désactivation du canal lors du retrait de l’acétylcholine (τ=50 s) et a augmenté l’affinité de l’agoniste α7 A-585539. En l’absence d’acétylcholine ajoutée de manière exogène, l’application de B-973 à des concentrations >1 μM a induit de grands courants sensibles à la méthylcaconitine, ce qui suggère que B-973 peut fonctionner comme un Ago-PAM à des concentrations élevées. Le B-973 sera une sonde utile pour étudier les conséquences biologiques de l’augmentation de l’activité des récepteurs α7 par modulation allostérique.