Physiologie en perspective : Structure et fonction – L’anatomie et la physiologie sont intégrales

« L’anatomie est à la physiologie ce que la géographie est à l’histoire ; elle décrit le théâtre des événements. » Cette citation est de Jean François Fernel, le médecin français du XVIe siècle qui a introduit le terme physiologie pour décrire l’étude du fonctionnement du corps. En soulignant la relation étroite entre l’anatomie et la physiologie, Fernel a suivi la tradition des médecins grecs du IIIe siècle avant J.-C., Hérophile et Erasistratus, qui travaillaient au musée d’Alexandrie. Ils ont reconnu l’importance de la structure dans le fonctionnement du corps humain et ont fait de nombreuses découvertes qui ont été perdues jusqu’à la Renaissance scientifique des 15e et 16e siècles. Dans notre approche réductionniste moderne de la recherche biomédicale, nous oublions souvent les leçons tirées de Fernel, d’Herophilus et d’Erasistratus, à savoir qu’en explorant la relation intégrale entre structure et fonction, nous acquérons une compréhension plus approfondie de la physiologie. Dans les articles de synthèse de ce numéro de Physiologie, nous explorons les perspectives offertes par l’examen du lien entre structure et fonction.

Les modèles de culture cellulaire sont fréquemment utilisés pour faire progresser notre compréhension physiologique. Bien que les cultures cellulaires plates et bidimensionnelles (2D) aient dominé la recherche biomédicale passée, les expériences récentes se sont orientées vers l’utilisation de modèles de culture cellulaire tridimensionnels (3D) qui imitent plus étroitement la réalité structurelle du microenvironnement cellulaire et fournissent ainsi un meilleur sous-jacent de la physiologie. Dans leur revue (3), Duval et al. discutent des défis que représente la création de modèles de culture cellulaire en 3D permettant d’élucider les différences de prolifération, de mouvement, d’apoptose, de réponses mécaniques et de matrice extracellulaire. Ils fournissent une évaluation critique des avantages et des inconvénients des approches de culture cellulaire en 3D et en 2D. Avec le développement futur, les modèles de culture cellulaire 3D sont susceptibles de fournir une plateforme de plus en plus attrayante pour la recherche physiologique fondamentale. Dans l’intervalle, une compréhension approfondie de chaque méthode de culture devrait aider les scientifiques à choisir la méthode de culture cellulaire optimale pour leur expérience particulière, augmentant ainsi la probabilité de faire progresser la recherche sur la thérapeutique du cancer, la différenciation des cellules souches, la cicatrisation des plaies, la médecine régénérative et de nombreuses autres applications.

Les relations structure/fonction de nos tissus et organes sont maintenues par un équilibre délicat de la prolifération et de la différenciation des cellules souches adultes résidant dans les tissus. En intégrant des signaux biologiques locaux et humoraux, les cellules souches adultes peuvent répondre aux changements internes et externes affectant le tissu dans lequel elles résident. L’étude des mécanismes moléculaires et cellulaires du comportement des cellules souches adultes fournit de nouvelles informations sur la manière dont notre corps maintient la fonction des organes et des tissus ; la perturbation de ces signaux peut causer – ou contribuer à – des pathologies telles que les maladies inflammatoires de l’intestin et le cancer. En raison de l’environnement luminal difficile du tractus gastro-intestinal (GI), les cellules souches adultes spécifiques des tissus sont essentielles au rétablissement de l’homéostasie en fournissant une source continue de tissu épithélial régénéré. Dans leur étude (1), Andersson-Rolf et ses collègues expliquent comment les cellules souches adultes régissent l’homéostasie tissulaire dans le cadre du renouvellement normal des tissus, ainsi qu’en présence de dommages locaux et chroniques. En intégrant des signaux biologiques locaux et humoraux, les cellules souches adultes peuvent répondre aux changements internes et externes qui affectent le tissu dans lequel elles résident. Ils présentent l’utilisation d’un système organoïde 3D à base de cellules souches adultes pour des applications de dépistage de médicaments, de biobanque de tissus, de modélisation de maladies et de thérapie cellulaire potentielle. Les connaissances récemment acquises sur la biologie des cellules souches adultes et le développement conséquent de la technologie des organoïdes ont considérablement élargi les possibilités expérimentales d’étude des maladies humaines et offrent l’espoir de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la médecine régénérative

Un exemple merveilleusement complexe de relations entre structure et fonction est mis en évidence par les cellules endothéliales qui tapissent la lumière des vaisseaux sanguins où elles assurent la régulation homéostatique du tonus des muscles lisses vasculaires pour affecter le flux sanguin afin de répondre aux demandes métaboliques des tissus en nutriments et en oxygène. Après l’adolescence, la plupart des cellules endothéliales saines restent en sommeil jusqu’à ce qu’elles soient nécessaires pour aider à la réparation des tissus blessés en augmentant la vascularisation. Le dysfonctionnement des cellules endothéliales entraîne l’ischémie des tissus et est souvent observé dans le vieillissement et les affections liées à l’âge telles que le diabète, l’atrophie musculaire et l’ostéoporose. Les efforts cliniques visant à promouvoir l’angiogenèse se sont largement concentrés sur les voies des facteurs de croissance, avec des résultats mitigés. Dans leur revue (5), Sawada et Arany abordent un répertoire récemment découvert de molécules intracellulaires endothéliales qui sont essentielles au métabolisme endothélial et jouent un rôle important dans la régulation de l’angiogenèse. La découverte que les cellules endothéliales sont hautement glycolytiques a révélé que la glycolyse est une cible thérapeutique potentielle affectant l’angiogenèse. Cette cible thérapeutique pourrait conduire à des avancées significatives dans le traitement de l’ischémie dans les maladies cardiovasculaires et les affections liées à l’âge, ainsi que pour les maladies caractérisées par des perturbations métaboliques, telles que l’intolérance au glucose et l’accumulation excessive de lipides.

Chez les humains adultes, le cerveau constitue ~2% du poids corporel total mais consomme près de 20% de l’apport total en oxygène. L’oxygène consommé est utilisé par les mitochondries pour produire de l’ATP par phosphorylation oxydative dans une série de processus cellulaires connus collectivement sous le nom de bioénergétique mitochondriale. Parallèlement, la biogenèse mitochondriale a lieu régulièrement dans les cellules saines afin de maintenir une population adéquate de mitochondries performantes. Outre la réduction de la production d’ATP, le dysfonctionnement de la bioénergétique peut entraîner une augmentation de la production d’espèces réactives de l’oxygène, conduisant à un stress oxydatif mitochondrial qui retarde à son tour la biogenèse mitochondriale. Dans leur revue (2), Chan et Chan explorent spécifiquement le rôle d’une bioénergétique et d’une biogenèse mitochondriales défectueuses dans la physiopathologie de l’hypertension cérébrale associée au stress oxydatif. Plus généralement, ils abordent les régulateurs génétiques des molécules clés impliquées dans la multitude de mécanismes cellulaires qui régissent la bioénergétique et la biogenèse mitochondriales. Le dysfonctionnement mitochondrial affecte l’ensemble des fonctions cellulaires, en particulier dans les organes à forte demande énergétique tels que le cerveau. Une meilleure compréhension de la physiopathologie de la bioénergétique et de la biogenèse mitochondriales défectueuses pourrait conduire à de nouvelles thérapeutiques pour traiter les maladies des organes à forte demande énergétique, y compris l’hypertension associée au stress oxydatif du cerveau.

L’hyperréactivité des voies respiratoires chez les patients asthmatiques est définie comme une constriction accrue des voies respiratoires en réponse à un niveau de stimulus donné. En outre, la constriction d’une voie aérienne hyperréactive persiste souvent sans présenter l’effet dilatoire normal d’une inspiration profonde (DI). La constriction des voies aériennes dépend de la force générée par le muscle lisse des voies aériennes (MLA) stimulé, ce qui reflète également une cascade de signalisation complexe. Dans leur revue (4), Lutchen et ses collègues examinent la pathophysiologie qui sous-tend l’hyperréactivité des voies respiratoires. Ils expliquent comment l’appareil contractile de l’ASM dépend de sa longueur dynamique, mais d’une manière qui est très difficile à traduire directement dans la réponse des voies respiratoires intactes. Ils explorent comment le remodelage de la paroi des voies respiratoires peut amplifier la tendance à la surconstriction tout en la rendant moins réactive à une DI via une augmentation de sa rigidité. En outre, le remodelage hétérogène des voies respiratoires des asthmatiques peut servir à amplifier davantage la diminution de la fonction pulmonaire globale tout en rendant un ID encore moins efficace. Ajoutons à cela l’influence confondante de l’inflammation et de l’altération des forces mécaniques dans le remodelage des voies respiratoires de l’asthme. En fin de compte, le traitement devra apprécier que la physiopathologie de l’asthme est une conséquence émergente du comportement d’ensemble de toutes les voies aériennes et des parties constitutives de la paroi dans tout le poumon.

Les canaux ORAI sont des canaux omniprésents, conducteurs de calcium, qui ont une importance critique pour un grand nombre de fonctions physiologiques, y compris, mais sans s’y limiter, la fonction immunitaire, le développement des muscles squelettiques, la fonction cardiovasculaire, le développement des os, du sperme et de l’émail, et la production de sueur, de larmes et de lait, entre autres. Dans leur revue (6), Trebak et Putney explorent ces rôles et d’autres rôles cruciaux des canaux ioniques ORAI, qui sont mis en évidence par le fait que les patients déficients en ORAI1 sont immunodéficients et souffrent d’hypotonie musculaire, d’hypohidrose et de dysplasie ectodermique, et ne survivent pas longtemps sans greffe de moelle osseuse. Les mutations d’ORAI1 ou l’expression altérée de ces canaux sont à l’origine d’un grand nombre de maladies, notamment l’immunodéficience, l’auto-immunité, la dystrophie musculaire, l’hypertension, le remodelage vasculaire, l’asthme, l’hypertrophie cardiaque, la stérilité et plusieurs types de cancers, pour n’en citer que quelques-unes. Par conséquent, la recherche sur les mécanismes de contrôle transcriptionnel et translationnel d’ORAI, la composition moléculaire des protéines ORAI à la membrane plasmique et leurs mécanismes moléculaires de régulation par les seconds messagers et les protéines de signalisation est cruciale pour la compréhension de la physiologie humaine et pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblant les états pathologiques où la perturbation des canaux ORAI est impliquée.

FOOTNOTES

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